ニロチニブ前臨床薬物動態と、経口吸収と全身性の臨床的予測に向けた実用的な応用

ニロチニブは、フィラデルフィア染色体陽性（pH+）慢性骨髄性白血病（CML）の慢性および加速期にある患者の治療に使用される非常に強力で選択的なBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤です。ニロチニブ前臨床データと、全身暴露プロファイルと経口吸収の実用的な予測への使用について説明します。ニロチニブの全身クリアランス（CL）は、肝血流の25％未満（Q（h））のげっ歯類が比較的低かったのですが、猿と犬では中程度でした（CL/Q（H）= 32-35％）。定常状態の分布量（V（SS））は、テストした種全体で0.55〜3.9 L/kgの範囲でした。ニロチニブの最大濃度（C（最大））は0.5〜4時間で発生し、バイオアベイラビリティは中程度でした（17-44％）。血漿タンパク質結合は、前臨床種およびヒトで高（> 97.5％）でした。ヒトCl（〜0.1 L/h/kg）およびV（ss）（〜2.0 l/kg）は、それぞれラット犬と人間の比例法とアロメトリックスケーリング法によって最もよく予測されました。ヒトの静脈内薬物動態プロファイルは、ワジマ 'C（SS）-MRT'メソッドによって投影されました。ヒトの静脈内プロファイルからの予測されたマイクロコンスタントは、ガストロプラスプログラム内の高度なコンパートメント吸収モデルと輸送モデルに組み込まれ、ヒトの口腔濃度時間曲線をシミュレートしました。全体として、シミュレートされた経口ヒトの薬物動態プロファイルは観察された臨床データと良好な一致を示し、モデルはC（MAX）、AUC、T（½）、V（Z） /FおよびCl /F値が1.3倍以内であると予測しました。観察された値の。健康な人間におけるニロチニブの絶対経口バイオアベイラビリティは、低いと予測されていました（<25％）。

Nilotinib is a highly potent and selective bcr-abl tyrosine kinase inhibitor used for the treatment of patients who are in the chronic and accelerated phases of Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia (CML). Nilotinib preclinical data and its use for practical predictions of systemic exposure profiles and oral absorption are described. The systemic clearance (CL) of nilotinib was relatively low in rodents with a value of less than 25% of hepatic blood flow (Q(H)), while it was moderate in monkeys and dogs (CL/Q(H)  = 32-35%). The steady state volume of distribution (V(ss) ) ranged from 0.55 to 3.9 l/kg across the species tested. The maximum concentration (C(max)) of nilotinib occurred at 0.5-4 h and the bioavailability was moderate (17-44%). The plasma protein binding was high (> 97.5%) in preclinical species and humans. The human CL (~ 0.1 l/h/kg) and V(ss) (~2.0 l/kg) were best predicted by the rat-dog-human proportionality method and allometric scaling method, respectively. The human intravenous pharmacokinetic profile was projected by the Wajima 'C(ss)-MRT' method. The predicted micro-constants from human intravenous profiles were incorporated into the advanced compartmental absorption and transit model within the GastroPlus program to simulate the oral concentration-time curves in humans. Overall, the simulated oral human pharmacokinetic profiles showed good agreement with observed clinical data, and the model predicted that the C(max) , AUC, t(½) , V(z) /F and CL/F values were within 1.3-fold of the observed values. The absolute oral bioavailability of nilotinib in healthy humans was predicted to be low (< 25%).