パピヨン - レフェーブル症候群におけるカテプシンC遺伝子5'-翻訳領域変異

背景：パピヨン・レーフル症候群（PLS）は、重度の一般的な攻撃的歯周炎とともに、パルモプランタル角膜を特徴とするまれな常染色体劣性障害であり、カテプシンC遺伝子（CTSC）の変異に関連しています。 目的：4人の無関係なスロベニア人家族からの6人のPLS患者の臨床的および変異的特性を調査する。 方法：CTSC変異分析と機能分析が実行されました。 結果：すべての患者で、CTSC 5'-翻訳領域（UTR）の新規ホモ接合置換C.-55c> AがゲノムDNAレベルで検出され、mRNA分析によって確認され、CTSC mRNAのほぼ完全な損失が生じます。発現とCTSCアクティビティ。シリコ分析では、転写因子のAP-2およびSPファミリーの推定転写因子結合部位（TFBS）を破壊する突然変異の可能性が明らかになりました。 結論：CTSC mRNA発現の重度の減少と実質的に存在しないCTSC活性の重度の減少とともに、新規CTSC 5'-UTR変異の同定は、PLSに関連するTFBS機能障害の新規メカニズムを示唆していました。

BACKGROUND: Papillon-Lefèvre syndrome (PLS) is a rare autosomal recessive disorder characterized by palmoplantar keratoderma together with a severe form of generalized aggressive periodontitis and associated with mutations in cathepsin C gene (CTSC). OBJECTIVE: To investigate the clinical and mutational characteristics of 6 PLS patients from 4 unrelated Slovenian families. METHODS: CTSC mutational and functional analyses were performed. RESULTS: In all patients, a novel homozygous substitution, c.-55C>A, in the CTSC 5'-untranslated region (UTR) was detected on genomic DNA level and confirmed by mRNA analysis, resulting in the almost complete loss of CTSC mRNA expression and CTSC activity. In silico analysis revealed the potential of the mutation to disrupt putative transcription factor binding sites (TFBSs) for AP-2 and Sp families of transcription factors. CONCLUSION: Identification of a novel CTSC 5'-UTR mutation together with a severe reduction of CTSC mRNA expression and virtually nonexistent CTSC activity was suggestive of a novel mechanism of TFBS dysfunction associated with PLS.