IL-4およびIL-13は、代替の活性化単球/マクロファージで標的遺伝子発現の離散シグナル伝達経路を採用しています

単球/マクロファージは、炎症の解消に重要な役割を果たす自然免疫細胞です。Th2サイトカインインターロイキン-4（IL-4）およびインターロイキン-13（IL-13）の存在下で、それらは抗炎症プロファイルを示し、この活性化経路は代替活性化として知られています。この研究では、ヒト単球/マクロファージのIL-4およびIL-13の活性化によって媒介される経路を比較および区別します。ここでは、IL-4/IL-13サイトカイン受容体から、いくつかの炎症性遺伝子の発現を最終的に制御するJAK/STAT媒介シグナル伝達経路への単球/マクロファージにおけるIL-4およびIL-13シグナル伝達の微分調節を報告します。我々のデータは、IL-13をその受容体（IL-4RαとIL-13Rα1を含む）にIL-13を動員した後、受容体関連チロシンキナーゼJAK2およびTYK2が活性化されるが、IL-4はJAK1活性化を刺激することを示しています。さらに、Jak2はSTAT3活性化の上流であり、TYK2はIL-13刺激に応じてSTAT1およびSTAT6の活性化を制御することを示します。対照的に、JAK1はIL-4誘導単球のSTAT3およびSTAT6の活性化を調節します。我々の結果はさらに、IL-13はIL-4Rα/JAK2/STAT3とIL-13Rα1/TYK2/STAT1/STAT6シグナル伝達経路の両方を利用しているが、IL-4はIL-4Rα/JAK1/STAT3/STAT6カスケードのみを使用して調節できることを明らかにしています。15リポキシゲナーゼ、モノアミンオキシダーゼA（MAO-A）、およびスカベンジャー受容体CD36を含むいくつかの重要な炎症遺伝子の発現。さらに、ここでは、IL-13とIL-4が、デュアル特異性ホスファターゼ1やメタロプロテアーゼ-3の組織阻害剤などの特定の遺伝子の発現に一意に影響し、異なるジャークを介してそうすることができることを示しています。IL-4およびIL-13による遺伝子機能の異なる調節の証拠として、Mao-Aを介した反応性酸素種の生成は異なるJaksの影響を受けていることをさらに報告します。集合的に、これらの結果は、IL-4およびIL-13による代替活性化単球/マクロファージのメカニズムと機能を理解するために大きな意味を持ち、さまざまな炎症性疾患の病因と潜在的な治療に関する新しい洞察を追加します。

Monocytes/macrophages are innate immune cells that play a crucial role in the resolution of inflammation. In the presence of the Th2 cytokines interleukin-4 (IL-4) and interleukin-13 (IL-13), they display an anti-inflammatory profile and this activation pathway is known as alternative activation. In this study we compare and differentiate pathways mediated by IL-4 and IL-13 activation of human monocytes/macrophages. Here we report differential regulation of IL-4 and IL-13 signaling in monocytes/macrophages starting from IL-4/IL-13 cytokine receptors to Jak/Stat-mediated signaling pathways that ultimately control expression of several inflammatory genes. Our data demonstrate that although the receptor-associated tyrosine kinases Jak2 and Tyk2 are activated after the recruitment of IL-13 to its receptor (containing IL-4Rα and IL-13Rα1), IL-4 stimulates Jak1 activation. We further show that Jak2 is upstream of Stat3 activation and Tyk2 controls Stat1 and Stat6 activation in response to IL-13 stimulation. In contrast, Jak1 regulates Stat3 and Stat6 activation in IL-4-induced monocytes. Our results further reveal that although IL-13 utilizes both IL-4Rα/Jak2/Stat3 and IL-13Rα1/Tyk2/Stat1/Stat6 signaling pathways, IL-4 can use only the IL-4Rα/Jak1/Stat3/Stat6 cascade to regulate the expression of some critical inflammatory genes, including 15-lipoxygenase, monoamine oxidase A (MAO-A), and the scavenger receptor CD36. Moreover, we demonstrate here that IL-13 and IL-4 can uniquely affect the expression of particular genes such as dual-specificity phosphatase 1 and tissue inhibitor of metalloprotease-3 and do so through different Jaks. As evidence of differential regulation of gene function by IL-4 and IL-13, we further report that MAO-A-mediated reactive oxygen species generation is influenced by different Jaks. Collectively, these results have major implications for understanding the mechanism and function of alternatively activated monocytes/macrophages by IL-4 and IL-13 and add novel insights into the pathogenesis and potential treatment of various inflammatory diseases.