個々の遺伝子のエクソームベースの連鎖不均衡マップ：機能的クラスタリングと病気との関係

Exomeシーケンスは何千ものDNAバリアントを識別し、これらの割合が疾患に関与しています。エクソーム配列から導出された遺伝子型は、特に高解像度のカバレッジを提供し、個々の遺伝子の連鎖不平衡構造の研究を可能にします。結合不均衡の範囲と強度は、突然変異、組換え、選択、および人口の歴史の影響を組み合わせたものを反映しています。個々の遺伝子の連鎖不平衡マップを構築することにより、omimに登録された疾患変異体を含む遺伝子が、完全または非常に強い結合不平衡を持つ遺伝子の間で有意に過小評価されていることを示します（p = 0.0004）。対照的に、疾患変異体を持つ遺伝子は、疾患変異体を含むことが知られていない遺伝子の平均に近い連鎖不均衡のレベルを持つ遺伝子の間で有意に過剰に表現されています（P = 0.0038）。機能的クラスタリングは、特に強い結合の不均衡を持つ遺伝子の中で、重要な生物学的機能の有意な濃縮（例えば、リン酸化、細胞分裂、細胞輸送、代謝プロセス）を明らかにします。ハプロタイプの多様性の減少に対応する強力な連鎖不均衡は、必須遺伝子の機能に大きな影響を与える有害な変異に対する子宮内の選択を反映する可能性があります。非常に弱い結合の不均衡を持つ遺伝子は、より大きな対立遺伝子の多様性（感覚知覚と免疫応答など）を必要とする機能の濃縮を示します。このカテゴリは、疾患の変動を含む遺伝子については豊富ではありません。対照的に、平均レベルの連鎖不均衡を持つ遺伝子の間に疾患変異を含む遺伝子の有意な濃縮があります。これらの遺伝子の変異は、子宮致死性につながる可能性が低く、より激しい選択の影響を受けます。

Exome sequencing identifies thousands of DNA variants and a proportion of these are involved in disease. Genotypes derived from exome sequences provide particularly high-resolution coverage enabling study of the linkage disequilibrium structure of individual genes. The extent and strength of linkage disequilibrium reflects the combined influences of mutation, recombination, selection and population history. By constructing linkage disequilibrium maps of individual genes, we show that genes containing OMIM-listed disease variants are significantly under-represented amongst genes with complete or very strong linkage disequilibrium (P = 0.0004). In contrast, genes with disease variants are significantly over-represented amongst genes with levels of linkage disequilibrium close to the average for genes not known to contain disease variants (P = 0.0038). Functional clustering reveals, amongst genes with particularly strong linkage disequilibrium, significant enrichment of essential biological functions (e.g. phosphorylation, cell division, cellular transport and metabolic processes). Strong linkage disequilibrium, corresponding to reduced haplotype diversity, may reflect selection in utero against deleterious mutations which have profound impact on the function of essential genes. Genes with very weak linkage disequilibrium show enrichment of functions requiring greater allelic diversity (e.g. sensory perception and immune response). This category is not enriched for genes containing disease variation. In contrast, there is significant enrichment of genes containing disease variants amongst genes with more average levels of linkage disequilibrium. Mutations in these genes may less likely lead to in utero lethality and be subject to less intense selection.