ドーパミン受容体シグナル伝達と現在および将来の抗精神病薬

現在有効な抗精神病薬はすべて、そのメカニズムの一部として、ドーパミンD（2）受容体を介してシグナル伝達の一部またはすべてを減衰させる能力を持っています。最近では、ドーパミンD（1）受容体は、現在の抗精神病薬によって改善されない統合失調症の陰性および/または認知的側面の治療の有望な標的であると仮定されています。キャンプはドーパミン受容体を介したシグナル伝達の主要なメッセンジャーであると推定されていますが、過去10年間は​​、抗精神病薬（APD）の将来の発見のための刺激的な手段を提供した複雑さを明らかにしました。ドーパミンD（2）受容体で現在承認されているAPDのシグナル伝達メカニズムをレビューし、アリピプラゾールは他の承認された薬物とはっきりと区別される化合物であることに注意してください。アリピプラゾールは、その部分的なD（2）アゴニスト特性によりドーパミンの安定化を引き起こすと仮定されていますが、一連の文献は、代替メカニズム、機能的選択性が主に重要であることを示唆しています。最後に、ドーパミンD（1）受容体でのシグナル伝達と、D（1）受容体を活性化する薬物が陰性および認知症状を改善するためにAPDとして使用している可能性があるという考えをレビューします。D（1）領域における現在の創薬の状態と、新規シグナル伝達メカニズムとの関係に対処します。私たちの結論は、ドーパミン受容体を標的とする最初のAPDが半世紀以上前に発見されたが、最近の研究の進歩は、今後10年間で新規および/または改善された薬物が出現する可能性を提供するということです。

All currently efficacious antipsychotic drugs have as part of their mechanism the ability to attenuate some or all of the signaling through the dopamine D(2) receptor. More recently, the dopamine D(1) receptor has been hypothesized to be a promising target for the treatment of negative and/or cognitive aspects of schizophrenia that are not improved by current antipsychotics. Although cAMP has been presumed to be the primary messenger for signaling through the dopamine receptors, the last decade has unveiled a complexity that has provided exciting avenues for the future discovery of antipsychotic drugs (APDs). We review the signaling mechanisms of currently approved APDs at dopamine D(2) receptors, and note that aripiprazole is a compound that is clearly differentiated from other approved drugs. Although aripiprazole has been postulated to cause dopamine stabilization due to its partial D(2) agonist properties, a body of literature suggests that an alternative mechanism, functional selectivity, is of primary importance. Finally, we review the signaling at dopamine D(1) receptors, and the idea that drugs that activate D(1) receptors may have use as APDs for improving negative and cognitive symptoms. We address the current state of drug discovery in the D(1) area and its relationship to novel signaling mechanisms. Our conclusion is that although the first APD targeting dopamine receptors was discovered more than a half-century ago, recent research advances offer the possibility that novel and/or improved drugs will emerge in the next decade.