子どもの頃における中耳炎培地感受性の遺伝的決定因子を特定するためのゲノムワイド関連研究

背景：中耳炎（OM）は、中耳の炎症と滲出液を特徴とする一般的な小児疾患です。再発性急性OM（RAOM; 6か月でAOMの3エピソード以上）および染色の慢性OM（Come;Mee≥3か月）に対する感受性は40-70％です。これまでに基礎となる遺伝子はほとんど確認されておらず、OMのゲノムワイド関連研究（GWAS）は報告されていません。 方法と調査結果：2,524,817の単一ヌクレオチド多型（SNPS; 535,544イルミナ660W-QUADによって遺伝子型遺伝子型化された品質対照SNPS; 1,989,273; 1,989,273）のデータは、416症例と1,075のコントロールでOMとOMとの関連について分析されました。勉強。CAPN14（rs6755194：OR = 1.90; 95％CI 1.47-2.45; P（adj-pca）= 8.3×10（-73×10（-77））を特定した主成分を使用して、Genabel/Probabelの調整で行われた添加剤モデルの下でのロジスティック回帰分析））染色体2P23.1がトップヒットとして、独立した効果（RS1862981：OR = 1.60; 95％CI 1.29-1.99; P（adj-PCA）= 2.2×10（-5））隣接GALNT14遺伝子で観察された。ベガスでの遺伝子ベースの分析では、BPIFA3（P（GENE）= 2×10（-5））およびBPIFA1（P（遺伝子）= 1.07×10（-4））染色体20Q11.21トップヒットでした。全部で、32のゲノム領域は、このGWASで関連性の証拠（P（Adj-PCA）<10（-5））を示しており、経路分析は、トップ候補とTGFβ経路との関係を示すものです。ただし、この経路で選択された7つの候補遺伝子のTOPおよびTAG-SNP分析は、西オーストラリア炎培地（WAFSOM）の西オーストラリアの家族研究から645科（793人の影響を受ける個人）で複製されませんでした。複製の欠如は、サンプルサイズ、原発性コホートと複製コホートの間のOM疾患の重症度の違い、または一次GWASのタイプIエラーによって説明される場合があります。 結論：OM表現型のこの最初の発見GWASは、染色体2P23.1でCAPN14とGALNT14を特定し、染色体20Q11.21のBPIFA遺伝子クラスターは、コホートでのさらなる分析を臨床表現型のためにより正確に一致させる新規候補遺伝子として特定されました。

BACKGROUND: Otitis media (OM) is a common childhood disease characterised by middle ear inflammation and effusion. Susceptibility to recurrent acute OM (rAOM; ≥ 3 episodes of AOM in 6 months) and chronic OM with effusion (COME; MEE ≥ 3 months) is 40-70% heritable. Few underlying genes have been identified to date, and no genome-wide association study (GWAS) of OM has been reported. METHODS AND FINDINGS: Data for 2,524,817 single nucleotide polymorphisms (SNPs; 535,544 quality-controlled SNPs genotyped by Illumina 660W-Quad; 1,989,273 by imputation) were analysed for association with OM in 416 cases and 1,075 controls from the Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study. Logistic regression analyses under an additive model undertaken in GenABEL/ProbABEL adjusting for population substructure using principal components identified SNPs at CAPN14 (rs6755194: OR = 1.90; 95%CI 1.47-2.45; P(adj-PCA) = 8.3 × 10(-7)) on chromosome 2p23.1 as the top hit, with independent effects (rs1862981: OR = 1.60; 95%CI 1.29-1.99; P(adj-PCA) = 2.2 × 10(-5)) observed at the adjacent GALNT14 gene. In a gene-based analysis in VEGAS, BPIFA3 (P(Gene) = 2 × 10(-5)) and BPIFA1 (P(Gene) = 1.07 × 10(-4)) in the BPIFA gene cluster on chromosome 20q11.21 were the top hits. In all, 32 genomic regions show evidence of association (P(adj-PCA)<10(-5)) in this GWAS, with pathway analysis showing a connection between top candidates and the TGFβ pathway. However, top and tag-SNP analysis for seven selected candidate genes in this pathway did not replicate in 645 families (793 affected individuals) from the Western Australian Family Study of Otitis Media (WAFSOM). Lack of replication may be explained by sample size, difference in OM disease severity between primary and replication cohorts or due to type I error in the primary GWAS. CONCLUSIONS: This first discovery GWAS for an OM phenotype has identified CAPN14 and GALNT14 on chromosome 2p23.1 and the BPIFA gene cluster on chromosome 20q11.21 as novel candidate genes which warrant further analysis in cohorts matched more precisely for clinical phenotypes.