リンパターゲティング免疫リポソームにカプセル化されたヘパリン活性化セリンプロテアーゼ阻害剤抗抗抗抗異性IIIの生体内抗HIV活性

内因性セリンプロテアーゼ阻害剤（Serpins）は、複数の生物学的機能を備えた抗炎症媒介者です。いくつかのセルピンは、HIVの病因を調節するか、in vitroで強力な抗HIV活性を示すことが報告されていますが、in vivoでのHIVの治療薬としてのセルピンの有効性はまだ実証されていません。本研究では、セルピン科のメンバーであるヘパリン活性化抗トロンビンIII（HEP-ATIII）が、非人間の霊長類モデルのレンチウイルス複製を有意に阻害することを示しています。さらに、ウイルス複製の組織貯留層を標的とする抗HLA-DR免疫リポソームにHEP-ATIIIを負荷することにより、非人間の霊長類システムにおける血漿ウイルス血症の1つ以上の対数（10）の減少を示します。また、標準的な抗レトロウイルス治療に耐性のあるHIV株の潜在的なサルベージ剤としてのHEP-ATIIIIの有用性を実証します。最後に、HEP-ATIII誘導宿主細胞相互作用を分析するために遺伝子発現アレイを適用し、HEP-ATIIIの下流であることが、2つの独立した遺伝子ネットワークが宿主因子プロスタグランジンシンテターゼ-2、ERK1/2およびNFκBによって調節されることを発見しました。最終的に、HEP-ATIIIなどのセルピンがHIV感染中に宿主反応を調節する方法を理解することで、治療介入の新しい手段が明らかになる可能性があります。

Endogenous serine protease inhibitors (serpins) are anti-inflammatory mediators with multiple biologic functions. Several serpins have been reported to modulate HIV pathogenesis, or exhibit potent anti-HIV activity in vitro, but the efficacy of serpins as therapeutic agents for HIV in vivo has not yet been demonstrated. In the present study, we show that heparin-activated antithrombin III (hep-ATIII), a member of the serpin family, significantly inhibits lentiviral replication in a non-human primate model. We further demonstrate greater than one log(10) reduction in plasma viremia in the nonhuman primate system by loading of hep-ATIII into anti-HLA-DR immunoliposomes, which target tissue reservoirs of viral replication. We also demonstrate the utility of hep-ATIIII as a potential salvage agent for HIV strains resistant to standard anti-retroviral treatment. Finally, we applied gene-expression arrays to analyze hep-ATIII-induced host cell interactomes and found that downstream of hep-ATIII, two independent gene networks were modulated by host factors prostaglandin synthetase-2, ERK1/2 and NFκB. Ultimately, understanding how serpins, such as hep-ATIII, regulate host responses during HIV infection may reveal new avenues for therapeutic intervention.