可溶性IL-6受容体を介したIL-6トランスシグナル化：IL-6の炎症誘発活性の重要性

Interleukin-6（IL-6）は、多くの活性を持つサイトカインです。免疫系と神経系の調節に機能があります。さらに、IL-6は肝臓の再生と体の代謝制御に関与しています。標的細胞では、IL-6は80 kDa IL-6受容体（IL-6R）に結合します。IL-6とIL-6Rの複合体は、2番目のタンパク質であるGP130と関連しています。GP130はすべての細胞で発現しますが、IL-6Rは肝細胞やいくつかの白血球を含む体内の少数の細胞にのみ存在します。GP130だけではIL-6に対して測定可能な親和性がないため、IL-6Rを発現しない細胞はサイトカインに反応できません。興味深いことに、受容体の細胞外部分を含むIL-6R（SIL-6R）の可溶性型は、IL-6を膜結合IL-6Rと同様の親和性と結合できます。IL-6およびSIL-6Rの複合体は、IL-6Rを発現せず、IL-6に反応しない細胞のGP130に結合できます。このプロセスはトランスシグナル伝達と呼ばれています。ここでは、サイトカインの再生または抗炎症活性に必要なのは、IL-6トランスシグナル伝達が炎症誘発性炎症性であるという証拠を確認します。さらに、IL-6生物学の詳細な知識は、サイトカインIL-6の封鎖を目的とした治療戦略に重要な結果をもたらします。

Interleukin-6 (IL-6) is a cytokine with many activities. It has functions in the regulation of the immune system and the nervous system. Furthermore, IL-6 is involved in liver regeneration and in the metabolic control of the body. On target cells, IL-6 binds to an 80 kDa IL-6 receptor (IL-6R). The complex of IL-6 and IL-6R associates with a second protein, gp130, which thereupon dimerizes and initiates intracellular signaling. Whereas gp130 is expressed on all cells, IL-6R is only present on few cells in the body including hepatocytes and some leukocytes. Cells, which do not express IL-6R cannot respond to the cytokine, since gp130 alone has no measurable affinity for IL-6. Interestingly, a soluble form of IL-6R (sIL-6R) comprising the extracellular portion of the receptor can bind IL-6 with a similar affinity as the membrane bound IL-6R. The complex of IL-6 and sIL-6R can bind to gp130 on cells, which do not express the IL-6R, and which are unresponsive to IL-6. This process has been called trans-signaling. Here I will review published evidence that IL-6 trans-signaling is pro-inflammatory whereas classic IL-6 signaling via the membrane bound IL-6R is needed for regenerative or anti-inflammatory activities of the cytokine. Furthermore, the detailed knowledge of IL-6 biology has important consequences for therapeutic strategies aimed at the blockade of the cytokine IL-6.