（Val（8））GLP-1-GLU-PAL：高脂肪飼育マウスの海馬神経新生、グルコース恒常性、およびβ細胞機能を改善するGLP-1アゴニスト

この研究では、ALA（8）→VAL（8）の置換とCの追加の取り込み（16）で設計された、新規GLP-1ペプチド（VAL（8））GLP-1-GLU-PALの生物学的特性を調べました。グルタミン酸リンカーを介したLys（26）の脂肪酸部分。GLP-1は8時間にわたってDPP-IVによる75％の分解を受けましたが、（VAL（8））GLP-1および（VAL（8））GLP-1-GLU-PALはそのままでした。すべてのGLP-1ペプチドは、5.6 mm（1.3-から4.9倍、p <0.01からp <0.001）および16.7 mmのグルコース（1.5〜2.3倍、p <0.001）でインスリン分泌を有意に刺激しました。高濃度（VAL（8））では、GLP-1-GLU-PALは、刺激のインスリン分泌（1.2〜1.3倍、p <0.05）で大幅に強力でした。高脂肪摂取マウスでは、すべてのGLP-1ペプチドが血漿グルコース濃度を有意に低下させました（41-66％減少、P <0.05からP <0.001）、グルコース負荷の8時間前に投与すると、グルコース低下作用（32-59％が減少し、p <0.05からp <0.01）。21日間の高脂肪供給マウスにおける（VAL（8））GLP-1-GLU-PALの1日2回の投与は、体重または食物摂取に影響を与えませんでしたが、非耐久性のある血漿グルコース（43-46％が大幅に低下しました減少、p <0.05）。（VAL（8））GLP-1-GLU-PALは、腹腔内グルコース（32-48％減少、P <0.05）後の血糖遠位を著しく減少させ、グルコースに対するインスリン反応を促進しました（2〜2.3倍、P <0.05からP <0.05からP<0.01）、およびインスリン感受性の改善（血漿グルコースの25-38％の減少、p <0.05）。O（2）消費、CO（2）生産、RER、およびエネルギー消費は（VAL（8））GLP-1-GLU-PAL療法によって変更されませんでした。（VAL（8））GLP-1-GLU-PALでの処理により、歯状回の顆粒細胞層でBrdu陽性細胞（1.3倍、p <0.05）が大幅に増加しました。これらのデータは、（VAL（8））GLP-1-Glu-Palが、高脂肪飼育マウスの海馬神経新生、グルコース恒常性、およびインスリン分泌を大幅に改善する長時間作用型GLP-1ペプチドであることを示しています。

This study examined the biological properties of a novel GLP-1 peptide, (Val(8))GLP-1-Glu-PAL, engineered with an Ala(8)→Val(8) substitution and additional incorporation of a C(16) fatty acid moiety at Lys(26) via a glutamic acid linker. GLP-1 underwent 75 % degradation by DPP-IV over 8 h, whereas (Val(8))GLP-1 and (Val(8))GLP-1-Glu-PAL remained intact. All GLP-1 peptides significantly stimulated insulin secretion at 5.6 mM (1.3- to 4.9-fold, p<0.01 to p<0.001) and 16.7 mM glucose (1.5- to 2.3-fold, p<0.001). At higher concentrations (Val(8))GLP-1-Glu-PAL was significantly more potent at stimulating insulin secretion (1.2- to 1.3-fold, p<0.05). In high-fat-fed mice, all GLP-1 peptides significantly lowered plasma glucose concentrations (41-66 % decrease, p<0.05 to p<0.001), with (Val(8))GLP-1-Glu-PAL eliciting protracted glucose-lowering actions (32-59 % decrease, p<0.05 to p<0.01) when administered 8 h prior to a glucose load. Twice-daily administration of (Val(8))GLP-1-Glu-PAL in high-fat-fed mice for 21 days had no effect on bodyweight or food intake, but significantly lowered non-fasting plasma glucose (43-46 % decrease, p<0.05). (Val(8))GLP-1-Glu-PAL markedly decreased glycemic excursion following intraperitoneal glucose (32-48 % decrease, p<0.05), enhanced insulin response to glucose (2- to 2.3-fold, p<0.05 to p<0.01), and improved insulin sensitivity (25-38 % decrease in plasma glucose, p<0.05). O(2) consumption, CO(2) production, RER, and energy expenditure were not altered by (Val(8))GLP-1-Glu-PAL therapy. Treatment with (Val(8))GLP-1-Glu-PAL resulted in a significant increase in BrdU-positive cells (1.3-fold, p<0.05) in the granule cell layer of the dentate gyrus. These data demonstrate that (Val(8))GLP-1-Glu-PAL is a long-acting GLP-1 peptide that significantly improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and insulin secretion in high-fat-fed mice.