SGLT1とSGLT2を欠くマウスの血糖コントロールの改善

ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）がメジャーであり、SGLT1は腎グルコースの再吸収を担当するマイナーなトランスポーターです。SGLT2を選択的に阻害することにより、尿中グルコース排泄（UGE）を増加させると、糖尿病患者の血糖コントロールが改善されます。SGLT1およびSGLT2ノックアウト（KO）マウス、SGLT1/SGLT2 Double-KO（DKO）マウス、および野生型（WT）の同腹仔を生成して、相対的な血糖コントロールを研究し、SGLT1およびSGLT2の貢献を決定しました。WTSと比較して、SGLT2 KOSは経口グルコース耐性を改善し、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病に耐性がありました。SGLT1 KOS Fedグルコースを含まない高脂肪食（GフリーHFD）は、腸のグルコース吸収の遅延と循環グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の増加を伴う経口グルコース耐性を改善しましたが、正常な腹腔内グルコース耐性がありました。GフリーのHFDでは、SGLT2 KOSには30％、SGLT1 KOS 2％、およびWTSがDKOSのUGEの1％<1％でした。UGEの増加と一致して、DKOSは、SGLT2 KOSよりも空腹時血糖が低く、腹腔内グルコース耐性が改善されました。結論として、1）SGLT2は主要な腎グルコース輸送体ですが、SGLT1はSGLT2が存在しない場合、ろ過されたグルコースの70％を再吸収します。2）SGLT2を欠くマウスは、最大の30％であるUGEにもかかわらずグルコース耐性を改善しました。3）SGLT1 KOマウスは、循環GLP-1の増加とともに経口グルコースに反応します。4）DKOマウスは、SGLT2のみを欠くマウスに対する血糖コントロールを改善しました。これらのデータは、2型糖尿病の患者では、薬理学的SGLT2阻害と完全な腎および/または部分腸のSGLT1阻害を組み合わせることで、SGLT2阻害のみによって達成されたものに対する血糖コントロールが改善される可能性があることを示唆しています。

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) is the major, and SGLT1 the minor, transporter responsible for renal glucose reabsorption. Increasing urinary glucose excretion (UGE) by selectively inhibiting SGLT2 improves glycemic control in diabetic patients. We generated Sglt1 and Sglt2 knockout (KO) mice, Sglt1/Sglt2 double-KO (DKO) mice, and wild-type (WT) littermates to study their relative glycemic control and to determine contributions of SGLT1 and SGLT2 to UGE. Relative to WTs, Sglt2 KOs had improved oral glucose tolerance and were resistant to streptozotocin-induced diabetes. Sglt1 KOs fed glucose-free high-fat diet (G-free HFD) had improved oral glucose tolerance accompanied by delayed intestinal glucose absorption and increased circulating glucagon-like peptide-1 (GLP-1), but had normal intraperitoneal glucose tolerance. On G-free HFD, Sglt2 KOs had 30%, Sglt1 KOs 2%, and WTs <1% of the UGE of DKOs. Consistent with their increased UGE, DKOs had lower fasting blood glucose and improved intraperitoneal glucose tolerance than Sglt2 KOs. In conclusion, 1) Sglt2 is the major renal glucose transporter, but Sglt1 reabsorbs 70% of filtered glucose if Sglt2 is absent; 2) mice lacking Sglt2 display improved glucose tolerance despite UGE that is 30% of maximum; 3) Sglt1 KO mice respond to oral glucose with increased circulating GLP-1; and 4) DKO mice have improved glycemic control over mice lacking Sglt2 alone. These data suggest that, in patients with type 2 diabetes, combining pharmacological SGLT2 inhibition with complete renal and/or partial intestinal SGLT1 inhibition may improve glycemic control over that achieved by SGLT2 inhibition alone.