強力なヒト尿酸輸送体1阻害剤：in vitroおよびin vivo代謝と薬物動態研究

ヒト尿酸トランスポーター1（Hurat1; SLC22A12）は非常に重要な尿酸アニオン交換器です。尿酸レベルの上昇は、心血管疾患、慢性腎疾患、糖尿病、高血圧において極めて重要な役割を果たすことが知られています。したがって、強力な尿酸輸送阻害剤の開発は、これらのヒト疾患と戦うために新しい治療薬につながる可能性があります。現在の研究では、小分子量化合物と、Hurat1を発現する卵母細胞における14c尿酸吸収を阻害する能力を調査しています1。私たちの構造活性関係の所見から生成された最も有望な薬物候補を使用して、我々は雄のスプラグ・ドーリー・ラットでin vitro肝代謝と薬物動態（PK）研究を実施しました。化合物を、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩およびウリジン5'-ジフォスホグルクルン酸を含むラット肝臓ミクロソームとインキュベートしました。in vitro代謝とPKサンプルは、液体クロマトグラフィー/質量分析質量分析法を使用して分析されました。独立して、6つの異なる阻害剤は、雄のSprague-Dawleyラットを空腹時に投与するために、口頭（capsule投与）または静脈内（眼窩洞）でした。血液サンプルを収集して分析しました。これらのデータは、in vitroおよびin vivo代謝を比較し、非補数モデルPK値を計算するために使用されました。in vitroおよびin vivoでは、単酸化（フェーズI）およびグルクロン酸化（フェーズII）経路が観察されました。in vitroデータを使用して肝臓固有のクリアランスを計算し、in vivoデータを使用して、投与後のピーク血液濃度を計算して、ピーク血液濃度、曲線下面積、口頭で吸収された画分を達成しました。実験データは、Hurat1阻害剤構造活性の関係とin vitro-in vivo相関に関する追加の洞察を提供します。さらに、結果は、中程度から良好な経口バイオアベイラビリティを示す強力な阻害剤を正常に調製する可能性があることを示しています。

Human uric acid transporter 1 (hURAT1; SLC22A12) is a very important urate anion exchanger. Elevated urate levels are known to play a pivotal role in cardiovascular diseases, chronic renal disease, diabetes, and hypertension. Therefore, the development of potent uric acid transport inhibitors may lead to novel therapeutic agents to combat these human diseases. The current study investigates small molecular weight compounds and their ability to inhibit 14C-urate uptake in oocytes expressing hURAT1. Using the most promising drug candidates generated from our structure-activity relationship findings, we subsequently conducted in vitro hepatic metabolism and pharmacokinetic (PK) studies in male Sprague-Dawley rats. Compounds were incubated with rat liver microsomes containing cofactors nicotinamide adenine dinucleotide phosphate and uridine 5'-diphosphoglucuronic acid. In vitro metabolism and PK samples were analyzed using liquid chromatography/mass spectrometry-mass spectrometry methods. Independently, six different inhibitors were orally (capsule dosing) or intravenously (orbital sinus) administered to fasting male Sprague-Dawley rats. Blood samples were collected and analyzed; these data were used to compare in vitro and in vivo metabolism and to compute noncompartmental model PK values. Mono-oxidation (Phase I) and glucuronidation (Phase II) pathways were observed in vitro and in vivo. The in vitro data were used to compute hepatic intrinsic clearance, and the in vivo data were used to compute peak blood concentration, time after administration to achieve peak blood concentration, area under the curve, and orally absorbed fraction. The experimental data provide additional insight into the hURAT1 inhibitor structure-activity relationship and in vitro-in vivo correlation. Furthermore, the results illustrate that one may successfully prepare potent inhibitors that exhibit moderate to good oral bioavailability.