TNFアルファのパルミトイル化は、TNF受容体1シグナル伝達の調節に関与しています

多面炎症誘発性サイトカイン腫瘍壊死因子アルファ（TNF）は、パルミトイル化にさらされる膜貫通タンパク質として合成されます。この研究では、TNFを介した生物学的効果に対するこのアシル化の役割を調査しました。TNFの脂質ラフト分配は、そのパルミトイル化によって規制されていることがわかりました。さらに、このパルミトイル化プロセスは、TNF細胞内断片の切断/分解を妨げるが、そのエクトドメイン脱落の調節には関与していないことを実証しました。さらに、TNFのパルミトイル化は、可溶性TNFのTNFR1への結合を妨げ、TNFR1の脂質ラフトへの統合/保持を調節することがわかりました。最後に、野生型およびパルミトイル化欠損TNFの膜貫通型がTNFR1と異なる相互作用を異なり、NFκB活性、ERK1/2リン酸化、インターロイキン-6合成を異なることを示しており、TNFのパルミトル化がTNFR1シグナル伝達の規制に関与することを強く示唆しています。この調節の生理学的介入の証拠は、マクロファージで、内因性可溶性TNFのTNFR1への結合がパルミトイル化の阻害によって強化されるという事実によって提供されます。したがって、我々のデータは、TNFのパルミトイル化がTNF生産細胞が可溶性TNFに対する感度を調節する手段の1つであるという新しい概念を導入しています。

The pleiotropic pro-inflammatory cytokine tumour necrosis factor alpha (TNF) is synthesised as a transmembrane protein that is subject to palmitoylation. In this study, the roles of this acylation on TNF-mediated biological effects were investigated. We found that the lipid raft partitioning of TNF is regulated by its palmitoylation. Furthermore, we demonstrated that this palmitoylation process interferes with the cleavage/degradation of TNF intracellular fragments but is not involved in the regulation of its ectodomain shedding. Moreover, we found that the palmitoylation of TNF hinders the binding of soluble TNF to TNFR1 and regulates the integration/retention of TNFR1 into lipid rafts. Finally, we demonstrate that the transmembrane forms of wild-type and palmitoylation-defective TNF interact differently with TNFR1 and regulate NFκB activity, Erk1/2 phosphorylation and interleukin-6 synthesis differently, strongly suggesting that palmitoylation of TNF is involved in the regulation of TNFR1 signalling. An evidence for the physiological intervention of this regulation is provided by the fact that, in macrophages, the binding of endogenous soluble TNF to TNFR1 is enhanced by inhibition of palmitoylation. Therefore, our data introduce the new concept that palmitoylation of TNF is one of the means by which TNF-producing cells regulate their sensitivity to soluble TNF.