ヒスチジンのN-アルキル化によって形成された新しいトリペプチドベースのマクロサイクリックカルパイン阻害剤

ペプチド骨格のP1およびP3残基が1,4ジスポンティングされた1H-イミダゾールを含むブリッジによってリンクされている15メンバーの大環性ペプチド模倣薬の2つの新しいシリーズが報告されています。C末端にアルデヒドとp3のイミダゾールを備えた構造、つまり4Cは、CalPain 2に対する有意な阻害活性を示し、IC（50）値は238 nmです。代替P1位置、つまり5Cのイミダゾールを備えた大環性アルデヒドは、活性が著しく少ない。相対的な活動は、アクティブサイト結合を好むことが知られているβ鎖幾何学を模倣するコンポーネントのマクロサイクルの能力に関連しています。この能力は、カルパインによる立体配座検索とドッキング研究によって定義されます。

Two new series of 15-membered macrocyclic peptidomimetics, in which the P1 and P3 residues of the peptide backbone are linked by a bridge containing a 1,4-disubstituted 1H-imidazole, are reported. The structure with an aldehyde at the C-terminus and the imidazole at P3, i.e., 4c, shows significant inhibitory activity against calpain 2, with an IC(50) value of 238 nM. The macrocyclic aldehyde with the imidazole at the alternative P1 position, i.e., 5c, is significantly less active. The relative activities are linked to the ability of the component macrocycles to mimic a β-strand geometry that is known to favor active-site binding. This ability is defined by conformational searches and docking studies with calpain.