関節リウマチの発症におけるエピジェネティックな寄与

関節リウマチ（RA）は自己免疫疾患であり、激しい痛みと腫れ、関節損傷と障害を伴う関節の慢性炎症を特徴としており、関節の破壊と機能の喪失につながります。広範な研究努力にもかかわらず、RAの根本的な原因はまだ不明であり、現在の治療法は症状の制御に多かれ少なかれ効果的ですが、依然として病気を治すことができません。近年、エピジェネティックな修正は、疾患の多様な側面に影響を与え、いくつかの細胞タイプの遺伝子発現レベルと挙動を修正することにより、RAの発達に強く寄与することがわかった。RASFは、侵入部位で最も一般的な細胞タイプです。攻撃的で本質的に活性化された表現型により、RASFは関節損傷の積極的な貢献者です。RASFは、サイトカイン、ケモカイン、および関節損傷酵素を分泌する能力によって特徴付けられます。さらに、これらの細胞はアポトーシスに耐性があり、滑膜の過形成につながります。さらに、RASFには、影響を受けない関節への病気の拡散につながる可能性のある侵襲的かつ移動性特性があります。ヒストン（DE）アセチル化、ヒストンメチル化、ヒストンスモイル化などのDNAメチル化や翻訳後のヒストン修飾を含むエピジェネティックな修飾は、in vitroおよびin vivoの動物モデルの攻撃的な細胞活性化の制御における調節メカニズムとして同定されました。過去5年間で、RAのエピジェネティクスの分野は印象的に増加しています。このレビューでは、RAの開発における多様なエピジェネティックな修正の役割を検討し、RASFのエピジェネティックな修正に特に焦点を当てています。

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease, characterized by chronic inflammation of the joints with severe pain and swelling, joint damage and disability, which leads to joint destruction and loss of function. Despite extensive research efforts, the underlying cause for RA is still unknown and current therapies are more or less effective in controlling symptoms but still fail to cure the disease. In recent years, epigenetic modifications were found to strongly contribute to the development of RA by affecting diverse aspects of the disease and modifying gene expression levels and behavior of several cell types, first and foremost joint resident synovial fibroblasts (SF). RASF are the most common cell type at the site of invasion. Owing to their aggressive, intrinsically activated phenotype, RASF are active contributors in joint damage. RASF are characterized by their ability to secrete cytokines, chemokines and joint-damaging enzymes. Furthermore, these cells are resistant to apoptosis, leading to hyperplasia of the synovium. In addition, RASF have invasive and migratory properties that could lead to spreading of the disease to unaffected joints. Epigenetic modifications, including DNA methylation and post-translational histone modifications, such as histone (de)acetylation, histone methylation and histone sumoylation were identified as regulatory mechanisms in controlling aggressive cell activation in vitro and in disease outcome in animal models in vivo. In the last 5 years, the field of epigenetics in RA has impressively increased. In this review we consider the role of diverse epigenetic modifications in the development of RA, with a special focus on epigenetic modifications in RASF.