カテプシンLの機能化ベンゾフェノンチオシオアルバゾン阻害剤であるKGP94の抗腫瘍活性の初期評価

機能化されたベンゾフェノンチオアルバゾン誘導体の特権ライブラリーからのリード化合物であるKGP94によるカテプシンLの阻害モードの速度論的分析は、酵素の時間依存性、可逆的、競合的阻害剤であることを実証しました。これらの結果は、一時的な共有結合の形成と一致しており、酵素活性部位Cys25のチオレート部分に近接して阻害剤のチオカルボニルを配置する分子モデリングによって支持されています。KGP94は、ヒトI型コラーゲンに対するカテプシンLの活性を大幅に低下させ、MDA-MB-231ヒト乳癌細胞の移動と浸潤の両方を妨げました。C3Hマウス乳がんモデルを使用して、最近埋め込まれた腫瘍と確立された腫瘍の両方に対して、成長遅延がin vivoで達成されました。

Kinetic analysis of the mode of inhibition of cathepsin L by KGP94, a lead compound from a privileged library of functionalized benzophenone thiosemicarbazone derivatives, demonstrated that it is a time-dependent, reversible, and competitive inhibitor of the enzyme. These results are consistent with the formation of a transient covalent bond, and are supported by molecular modeling that places the thiocarbonyl of the inhibitor in proximity to the thiolate moiety of the enzyme active site Cys25. KGP94 significantly decreased the activity of cathepsin L toward human type I collagen, and impeded both migration and invasion of MDA-MB-231 human breast cancer cells. Growth retardation was achieved in vivo against both recently implanted and established tumours using a C3H mouse mammary carcinoma model.