SIRT1は、エストロゲンシグナル、リガンド非依存性ERαを介した転写、およびエストロゲン応答性乳房細胞における細胞増殖を抑制します

前立腺癌および乳がんでは、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体（ER）は、それぞれアンドロゲンおよびエストロゲン応答性遺伝子の誘導を媒介し、同族のステロイドホルモンの結合に応じて細胞増殖を刺激します。Sirtuin 1（SIRT1）は、遺伝子サイレンシング、細胞周期の制御、アポトーシス、およびエネルギー恒常性に関連しているNAD+依存性クラスIIIヒストン脱アセチラーゼです。前立腺癌では、SIRT1はアンドロゲン拮抗薬を介した転写抑制と前立腺癌細胞の成長抑制に必要です。SIRT1がエストロゲンまたは拮抗薬の作用において同様の役割を果たすかどうかは決定されていませんでした。ここでは、SIRT1がエストロゲンに対する乳癌細胞の転写および増殖反応を抑制し、この抑制はERα依存であると報告しています。SIRT1活性の阻害は、AKT依存的にERαのリン酸化をもたらし、この活性化にはホスホイノシチド3-キナーゼ活性が必要です。その後、リン酸化ERαは核に蓄積し、そこではERαがDNA ER応答性要素を結合し、エストロゲン応答性遺伝子の転写を活性化します。このER依存性転写活性化は、エストロゲン誘発性シグナル伝達を増強するだけでなく、エストロゲンの非存在下でERシグナル伝達を活性化し、リガンド非依存性ERαを介した活性化と標的遺伝子転写の新規かつ予期しないメカニズムを定義します。ERαのリガンド依存性活性化と同様に、エストロゲンの非存在下でのSIRT1阻害媒介ERα活性化も乳癌細胞の増殖をもたらします。一緒に、これらのデータは、SIRT1がエストロゲンの存在下と非存在下で、乳癌細胞の成長のために最も重要な細胞シグナル伝達経路を調節することを示しています。

In prostate and breast cancer, the androgen receptor and estrogen receptor (ER) mediate induction of androgen- and estrogen-responsive genes respectively and stimulate cell proliferation in response to the binding of their cognate steroid hormones. Sirtuin 1 (SIRT1) is a NAD+-dependent class III histone deacetylase that has been linked to gene silencing, control of the cell cycle, apoptosis, and energy homeostasis. In prostate cancer, SIRT1 is required for androgen antagonist-mediated transcriptional repression and growth suppression of prostate cancer cells. Whether SIRT1 plays a similar role in the actions of estrogen or antagonists had not been determined. We report here that SIRT1 represses the transcriptional and proliferative response of breast cancer cells to estrogens, and this repression is ERα dependent. Inhibition of SIRT1 activity results in the phosphorylation of ERα in an AKT-dependent manner, and this activation requires phosphoinositide 3-kinase activity. Phosphorylated ERα subsequently accumulates in the nucleus, where ERα binds DNA ER-responsive elements and activates transcription of estrogen-responsive genes. This ER-dependent transcriptional activation augments estrogen-induced signaling, but also activates ER signaling in the absence of estrogen, thus defining a novel and unexpected mechanism of ligand-independent ERα-mediated activation and target gene transcription. Like ligand-dependent activation of ERα, SIRT1 inhibition-mediated ERα activation in the absence of estrogen also results in breast cancer cell proliferation. Together, these data demonstrate that SIRT1 regulates the most important cell signaling pathway for the growth of breast cancer cells, both in the presence and the absence of estrogen.