ウロキナーゼ受容体は、TRF2のプロテアソーム分解を介してドキソルビシン誘発血管平滑筋細胞老化を媒介します

アントラサイクリンドキソルビシンは、広く使用されている効果的な抗がん薬です。ただし、その適用と投与量は、その心毒性のために厳しく制限されています。ドキソルビシン誘発性心毒性副作用の正確なメカニズムは、あまり理解されていないままです。血管損傷に対するドキソルビシン治療の影響については、さらに少ない。低用量のドキソルビシンが、ヒト原発性血管平滑筋細胞（VSMC）に老化反応を誘発することがわかりました。ウロキナーゼ受容体（UPAR）の発現がドキソルビシンに応答して上方制御されることが観察されました。さらに、UPAR発現のレベルは、ドキソルビシン誘発性の老化を発症する上で決定的な役割を果たしました。マウスVSMCのUPARノックアウトと同様に、RNA干渉によるヒトVSMCのuparサイレンシングは、ドキソルビシン誘発細胞老化の廃止をもたらしました。それどころか、UPARの過剰発現はVSMC老化を促進しました。さらに、テロメアリピート結合因子2（TRF2）のプロテアソーム分解がドキソルビシン誘発VSMC老化を媒介することがわかりました。我々の結果は、UPARがVSMCのユビキチンプロテアソームシステムを制御し、このメカニズムを介してドキソルビシン誘発TRF2ユビキチン化とプロテアソーム分解を調節することを示しています。したがって、低用量のドキソルビシンによって誘導されるVSMC老化は、ドキソルビシン治療時に血管損傷に寄与する可能性があります。UPARを介したTRF2ユビキチン化とプロテアソーム分解は、このプロセスの根底にある分子メカニズムとしてさらに特定されています。

The anthracycline doxorubicin is a widely used effective anti-cancer drug. However, its application and dosage are severely limited due to its cardiotoxicity. The exact mechanisms of doxorubicin-induced cardiotoxic side effects remain poorly understood. Even less is known about the impact of doxorubicin treatment on vascular damage. We found that low doses of doxorubicin induced a senescent response in human primary vascular smooth muscle cells (VSMC). We observed that expression of urokinase receptor (uPAR) was upregulated in response to doxorubicin. Furthermore, the level of uPAR expression played a decisive role in developing doxorubicin-induced senescence. uPAR silencing in human VSMC by means of RNA interference as well as uPAR knockout in mouse VSMC resulted in abrogation of doxorubicin-induced cellular senescence. On the contrary, uPAR overexpression promoted VSMC senescence. We further found that proteasomal degradation of telomeric repeat binding factor 2 (TRF2) mediates doxorubicin-induced VSMC senescence. Our results demonstrate that uPAR controls the ubiquitin-proteasome system in VSMC and regulates doxorubicin-induced TRF2 ubiquitination and proteasomal degradation via this mechanism. Therefore, VSMC senescence induced by low doses of doxorubicin may contribute to vascular damage upon doxorubicin treatment. uPAR-mediated TRF2 ubiquitination and proteasomal degradation are further identified as a molecular mechanism underlying this process.