NMDA受容体を標的とするグルタミン酸作動性薬物の薬理学的特性と大うつ病におけるそれらの応用

背景：増え続ける証拠は、グルタミン酸作動性系、特にグルタミン酸およびN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の異常が主要な抑うつ障害の病態生理に寄与することを示唆しています。グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡は、NMDAアゴニズムのレベルの増加に寄与する可能性があり、それによって大うつ病に関与するほとんどの脳回路で興奮性活性を高めることができます。NMDA受容体拮抗薬は抗うつ薬様活性を持っていることが実証されていますが、異常なグルタミン酸作動性シグナル伝達の根底にある分子変化は、まだよく理解されていないままです。したがって、大うつ病におけるNMDA受容体を標的とするグルタミン酸作動性薬物の主要な薬理学的特性と影響に焦点を当てた現在の文献をレビューすることを目指しました。 方法：グルタミン酸、うつ病、大うつ病性障害という用語を使用したPubMed/MedlineおよびSciencedirectデータベースの詳細な文献検索が行われています。 結果：グルタミン酸作動性受容体に作用するほとんどの薬物は、臨床および前臨床研究の両方で抗うつ活性を示す生化学効果を示しました。最近のニューロイメージングと遺伝的貢献は、これらの薬物の抗うつ特性も確認しています。ただし、NMDA受容体拮抗薬を含む人間の研究は、混合結果をもたらしました。全体として、グルタミン酸作動性受容体の調節は、神経幹細胞の増強（神経発生）と、ヒトのうつ病に対する治療反応に関連する神経伝達物質の放出を促進する可能性があります。 制限：認知的副作用と精神模倣特性により、臨床的に有用な薬剤の応用と開発が複雑になります。 結論：グルタミン酸作動性システムは、大うつ病における効果的な介入の標的を表しています。具体的には、神経伝達物質の放出を阻害するか、そのシナプス後応答を調節することにより、NMDA受容体を標的とするこれらのグルタミン酸作動性薬物は、特定の抗うつ薬特性を持つ分子モジュレーターとして機能する可能性があります。

BACKGROUND: A growing body of evidence suggests that glutamatergic system, especially the abnormalities of glutamate and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors contribute to the pathophysiology of major depressive disorders. An imbalance in glutamatergic neurotransmission may contribute to increased levels of NMDA agonism, thereby enhancing excitatory activity in most brain circuits involved in major depression. Although NMDA receptor antagonists have been demonstrated to possess antidepressant-like activity, the molecular changes underlying abnormal glutamatergic signaling still remain poorly understood. Therefore, we aimed to review the current literature focusing on the main pharmacological properties and the impact of glutamatergic drugs targeting NMDA receptors in major depression. METHODS: A detailed literature search in PubMed/Medline and ScienceDirect databases using the terms glutamate, depression and major depressive disorder has been performed. RESULTS: Most drugs acting at glutamatergic receptors showed biochemical effects indicative of antidepressant activity in both clinical and preclinical studies. Recent neuroimaging and genetic contributions also confirm the antidepressant properties of these medications. However, human studies including NMDA receptor antagonists provided mixed results. In overall, glutamatergic receptor modulation may facilitate neuronal stem cell enhancement (neurogenesis) as well as the release of neurotransmitters associated with treatment response to depression in humans. LIMITATIONS: Cognitive side effects and psychotomimetic properties complicate the application and the development of clinically useful agents. CONCLUSIONS: Glutamatergic system represents a target for effective intervention in major depression. Specifically, those glutamatergic medications targeting NMDA receptors by inhibiting the release of neurotransmitters or modulating its post-synaptic responses may serve as molecule modulators with specific antidepressant properties.