新規CRF1拮抗薬BMS-763534の薬理学的および行動特性

BMS-763534は、強力な（CRF（1）IC（50）= 0.4 nm）および選択的（> 1000倍選択性対テストされたすべての部位）CRF（1）受容体拮抗薬（PA2 = 9.47対CRF（1）です（1） - Y79セルでの媒介cAMP生産）。BMS-763534は、CRF結合の陰性アロステリック調節と一致するラット前頭皮質膜CRF（1）受容体からの（125）I-O-CRFの解離を加速しました。BMS-763534は、CRF（1）受容体の占有率と抗不安定性の用量依存性の増加をもたらしました。最も低い有効な抗不安溶化用量= 0.56 mg/kg、POは、前頭頭頂CRF（1）受容体の71±5％CRF（1）受容体占有に関連していました。BMS-763534の鎮静/鎮静効果は、抗不安定性の有効性に必要な最低用量と比較して、高用量倍（54-179×）でのみ観察されました。不安アッセイの最低効率の投与量よりも5〜18倍高い用量では、BMS-763534はベンゾジアゼピンクロルディアゼポキシドと主観的効果を共有しました。興味深いことに、BMS-763534のOデメチル化代謝物であるBMS-790318は、GABA（A）受容体のTBOB部位（10μMでの67％阻害）に対して弱い親和性を示し、GABA誘発電流を増強しました（EC（50）=1.6μM）。したがって、薬物識別アッセイの予期しない信号は、GABA（a）チャネルのTBOB部位との代謝物BMS-790318との相互作用から生じた可能性があり、GABAのアロステリックなポテンショー因子として動作しているように見えます。

BMS-763534 is a potent (CRF(1) IC(50) = 0.4 nM) and selective (>1000-fold selectivity vs. all other sites tested) CRF(1) receptor antagonist (pA2 = 9.47 vs. CRF(1)-mediated cAMP production in Y79 cells). BMS-763534 accelerated the dissociation of (125)I-o-CRF from rat frontal cortex membrane CRF(1) receptors consistent with a negative allosteric modulation of CRF binding. BMS-763534 produced dose-dependent increases in CRF(1) receptor occupancy and anxiolytic efficacy; lowest effective anxiolytic dose = 0.56 mg/kg, PO, which was associated with 71 ± 5% CRF(1) receptor occupancy of frontoparietal CRF(1) receptors. Sedative/ataxic effects of BMS-763534 were only observed at high dose multiples (54-179×) relative to the lowest dose required for anxiolytic efficacy. At doses of 5- to 18-fold higher than the lowest efficacious dose in the anxiety assay, BMS-763534 shared subjective effects with the benzodiazepine chlordiazepoxide. Interestingly BMS-790318, the O-demethylated metabolite of BMS-763534, showed weak affinity for the TBOB site of the GABA(A) receptor (67% inhibition at 10 μM) and augmented GABA evoked currents (EC(50) = 1.6 μM). Thus, the unanticipated signal in the drug discrimination assay may have resulted from an interaction of the metabolite BMS-790318 with the TBOB site on the GABA(A) channel where it appears to behave as an allosteric potentiator of GABA evoked currents.