カルシウムがマグネシウム依存性キナーゼGSK3βをどのように阻害するか：分子シミュレーション研究

グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β（GSK3β）は、多くの生物学的プロセスで極めて重要な役割を果たすユビキタスなセリン/スレオニンキナーゼです。GSK3βは、2つの天然活性化補因子Mg（2+）の支援を受けて、ATPのγ-リン酸を一意の基質SER/THR残基に触媒します。興味深いことに、生物学的観察は、非ネイティブCa（2+）イオンがGSK3β触媒活性を阻害できることを明らかにしています。ここでは、Ca（2+）によるサイト1でのネイティブMg（2+）の変位によるGSK3βの阻害メカニズムを、GSK3β・Mg（2+.）-2/ATP/mg（2+）-1およびGSK3β・···Mg（2+）-2/ATP/Ca（2+）-1システム。MDシミュレーションの結果は、Mg（2+）にAmber Point電荷モデルの力フィールドを使用することが、マグネシウムカチオン性ダミー原子モデルの力場を使用するよりもGSK3βのアクティブサイトアーキテクチャ特性の繁殖により適切であることを明らかにしました。ネイティブMg（2+）結合システム、ATPの臨界三リン酸部分の不整列、サイト2のMg（2+）イオンの周りの誤った配位環境、および浸潤Lys85の間の主要な水素結合の破裂と比較してCa（2+）置換システムのATP O（β2）原子は、活性部位のCa（2+）イオンによるMDシミュレーションで、その好ましい7倍の配位ジオメトリを実現するために観察されました。活動。得られた結果は、Ca（2+）がGSK3β活性を阻害する理由により、可能なメカニズムを理解し、他の構造的に関連するプロテインキナーゼにおけるCa（2+）阻害のメカニズムに関する洞察を提供するのに役立ちます。

Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) is a ubiquitous serine/threonine kinase that plays a pivotal role in many biological processes. GSK3β catalyzes the transfer of γ-phosphate of ATP to the unique substrate Ser/Thr residues with the assistance of two natural activating cofactors Mg(2+). Interestingly, the biological observation reveals that a non-native Ca(2+) ion can inhibit the GSK3β catalytic activity. Here, the inhibitory mechanism of GSK3β by the displacement of native Mg(2+) at site 1 by Ca(2+) was investigated by means of 80 ns comparative molecular dynamics (MD) simulations of the GSK3β···Mg(2+)-2/ATP/Mg(2+) -1 and GSK3β···Mg(2+)-2/ATP/Ca(2+)-1 systems. MD simulation results revealed that using the AMBER point charge model force field for Mg(2+) was more appropriate in the reproduction of the active site architectural characteristics of GSK3β than using the magnesium-cationic dummy atom model force field. Compared with the native Mg(2+) bound system, the misalignment of the critical triphosphate moiety of ATP, the erroneous coordination environments around the Mg(2+) ion at site 2, and the rupture of the key hydrogen bond between the invariant Lys85 and the ATP O(β2) atom in the Ca(2+) substituted system were observed in the MD simulation due to the Ca(2+) ion in active site in order to achieve its preferred sevenfold coordination geometry, which adequately abolish the enzymatic activity. The obtained results are valuable in understanding the possible mechanism by why Ca(2+) inhibits the GSK3β activity and also provide insights into the mechanism of Ca(2+) inhibition in other structurally related protein kinases.