細胞質療法とは別に与えられるビンカアルカロイドの抗腫瘍効果の強化

背景と目的：神経芽細胞腫とユーイング肉腫の治療用である多剤療法プロトコルでは、ヴィンカアルカロイドと細胞周期を逮捕する薬物は通常、同じ日に投与されます。ここでは、この組み合わせにより、ヴィンカアルカロイドの最適な抗腫瘍効果が明らかになるかどうかを研究しました。 実験的アプローチ：ヴィンカアルカロイドは、細胞周期逮捕薬と組み合わせて、in vivoおよびin vitroの前臨床マウスモデルでテストされました。シグナル伝達経路は、RNA干渉を使用して特徴付けられました。 主な結果：in vitroでは、サイクリンのノックダウンは、以前の発見に従って、ビンクリスチン誘発性細胞死を著しく阻害し、ビンカアルカロイドは細胞死の誘導のために活性細胞循環とM相の移行を必要とします。対照的に、アントラサイクリン、照射、およびデキサメタゾンが細胞周期を逮捕し、細胞症のように作用しました。ヴィンカアルカロイドと細胞質治療薬の組み合わせにより、36のうち31（86％）の腫瘍細胞株で細胞死が減少しました。前臨床腫瘍モデルでは、アントラサイクリンは、in vivoでのビンカアルカロイドの抗腫瘍効果を著しく阻害しました。細胞質薬の存在下でのビンカアルカロイドの抗腫瘍効果は、活性細胞サイクリングを維持するカフェインまたは薬物誘発性細胞周期停止を妨げるp53のノックダウンによって回復しました。治療的に最も重要な最適な抗腫瘍効果は、ビンカアルカロイドの細胞症治療薬からの適用を分離する際にin vivoで得られました。 結論と意味：臨床試験は、細胞造影療法から組み合わされていない場合、ビンカアルカロイドが癌患者でより効率的に作用するかどうかを証明するために必要です。概念レベルでは、我々のデータは、薬物薬物相互作用の分子メカニズムに基づいて、ポリカモ療法プロトコルの実装を示唆しています。 リンクされた記事：この記事は、この問題のSolary、pp 1555-1557によってコメントされています。この解説を表示するには、http：//dx.doi.org/10.1111/bph.12101をご覧ください。

BACKGROUND AND PURPOSE: In polychemotherapy protocols, that is for treatment of neuroblastoma and Ewing sarcoma, Vinca alkaloids and cell cycle-arresting drugs are usually administered on the same day. Here we studied whether this combination enables the optimal antitumour effects of Vinca alkaloids to be manifested. EXPERIMENTAL APPROACH: Vinca alkaloids were tested in a preclinical mouse model in vivo and in vitro in combination with cell cycle-arresting drugs. Signalling pathways were characterized using RNA interference. KEY RESULTS: In vitro, knockdown of cyclins significantly inhibited vincristine-induced cell death indicating, in accordance with previous findings, Vinca alkaloids require active cell cycling and M-phase transition for induction of cell death. In contrast, anthracyclines, irradiation and dexamethasone arrested the cell cycle and acted like cytostatic drugs. The combination of Vinca alkaloids with cytostatic therapeutics resulted in diminished cell death in 31 of 36 (86%) tumour cell lines. In a preclinical tumour model, anthracyclines significantly inhibited the antitumour effect of Vinca alkaloids in vivo. Antitumour effects of Vinca alkaloids in the presence of cytostatic drugs were restored by caffeine, which maintained active cell cycling, or by knockdown of p53, which prevented drug-induced cell cycle arrest. Therapeutically most important, optimal antitumour effects were obtained in vivo upon separating the application of Vinca alkaloids from cytostatic therapeutics. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Clinical trials are required to prove whether Vinca alkaloids act more efficiently in cancer patients if they are applied uncoupled from cytostatic therapies. On a conceptual level, our data suggest the implementation of polychemotherapy protocols based on molecular mechanisms of drug-drug interactions. LINKED ARTICLE: This article is commented on by Solary, pp 1555-1557 of this issue. To view this commentary visit http://dx.doi.org/10.1111/bph.12101.