ABCB1Aノックイン/ABCB1B変異犬ABCB1標的挿入を伴うABCB1Aノックイン/ABCB1BノックアウトマウスモデルにおけるP-gp基質誘導神経毒性

特定の犬の品種、特にコリーは、P糖タンパク質（P-gp）基質であるアバメクチン薬に対して神経毒性を示すことが観察されています。この神経毒性は、非機能性P-gp発現をもたらすABCB1遺伝子変異（ABCB1-1Δ）によるものです。ABCB1-1Δカニン遺伝子を発現する開発されたABCB1Aノックイン/ABCB1Bノックアウトマウスモデルは以前に報告され、マウスはイベルメクチン投与に感受性を示しました。ここでは、モデルおよび野生型マウスにP-GP基質ドラメクチン、モキシデクチン、およびジゴキシンを投与しました。ノックイン/ノックアウトマウスは運動失調、嗜眠、振戦を示したが、野生型マウスは影響を受けなかった。さらに、ABCB1-1Δ鎖で報告された神経毒性が報告されていないP-gp基質であるドンペリドンを投与したマウス型のいずれかで、神経毒性臨床徴候は観察されませんでした。全体として、モデルマウスによって示された神経毒性徴候は、イベルメクチン感受性コリーで観察されたものに密接に並行していました。このモデルは、犬集団の安全性が変化した有毒なP-gp基質を特定するために使用でき、薬物承認プロセスの一部である安全研究での犬の使用を減らすことができます。

Certain dog breeds, especially Collies, are observed to exhibit neurotoxicity to avermectin drugs, which are P-glycoprotein (P-gp) substrates. This neurotoxicity is due to an ABCB1 gene mutation (ABCB1-1Δ) that results in non-functional P-gp expression. A developed Abcb1a knock-in/Abcb1b knock-out mouse model expressing the ABCB1-1Δ canine gene was previously reported and mice exhibited sensitivity upon ivermectin administration. Here, model and wild-type mice were administered P-gp substrates doramectin, moxidectin, and digoxin. While knock-in/knock-out mice exhibited ataxia, lethargy and tremor, wild-type mice remained unaffected. In addition, no neurotoxic clinical signs were observed in either mouse type administered domperidone, a P-gp substrate with no reported neurotoxicity in ABCB1-1Δ Collies. Overall, neurotoxic signs displayed by model mice closely paralleled those observed in ivermectin-sensitive Collies. This model can be used to identify toxic P-gp substrates with altered safety in dog populations and may reduce dog use in safety studies that are part of the drug approval process.