TAP73転写活性とアポトーシスに対する多様なP53アイソフォームの微分効果

P53活性は、少なくとも部分的には、特定のDNA配列に結合して転写を活性化するオリゴマーを形成する能力に起因しています。一部の変異体p53タンパク質とΔnp73アイソフォームは、TAP73でヘテロコンプレックスを形成するため、p53アイソフォームが同じことを行い、TAP73の支配的な陰性阻害剤として潜在的に機能するかどうかを尋ねました。さらに、一部のアイソフォームはWTP53と複雑な形を形成し、それらのいくつかはp53腫瘍サプレッサー機能を阻害することがすでにわかっています。したがって、我々は複合体形成と共免疫沈降アッセイを研究し、検査された6つのp53アイソフォームすべてがTAP73βと複合体を形成できるのに対し、Δ133p53α/β/γアイソフォームのみがTAP73αと複合体を形成することを示しています。すべてのP53アイソフォームは、TAP73βトランス活性化機能に対抗しますが、効率が異なり、プロモーター依存的に依存します。さらに、TAP73βのアポトーシス活性はp53βの共発現によって増強されましたが、Δ133p53αとβはそのアポトーシス活性を最も効率的に阻害します。異なるp53アイソフォームの半減期を決定しました：p53γアイソフォームは半減期が最も短いのに対し、Δ133p53γは最も長い半減期を持っています。複合体における2つのタンパク質の抑制性相互作用は、しばしばそれらの安定化につながります。ただし、3つのアイソフォーム（Δ133p53α、Δ133p53β、Δ40p53α）のみがTAP73βを安定化します。p53/p73間の相互作用を定義すると、p53アイソフォームが腫瘍形成におけるp73機能をどのように調節するかについての新しい洞察が得られると確信しています。

The p53 activities are due, at least in part, to its ability to form oligomers that bind to specific DNA sequences and activate transcription. Since some mutant p53 proteins and ΔNp73 isoforms form heterocomplexes with TAp73, we asked whether p53 isoforms can do the same and potentially act as dominant-negative inhibitors of TAp73. Moreover, it has already been found that some isoforms form complex with wtp53 and some of them inhibit p53 tumor-suppressor functions. Therefore, we studied the complex formation and co-immunoprecipitation assays show that all six p53 isoforms examined can form complexes with TAp73β, whereas only Δ133p53α/β/γ isoforms form complex with TAp73α. All p53 isoforms counteract TAp73β transactivation function but with different efficiency and in a promoter-dependent manner. Furthermore, apoptotic activity of TAp73β was augmented by coexpression of p53β, whereas Δ133p53α and β inhibit its apoptotic activity most efficiently. We have determined the half-life of different p53 isoforms: p53γ isoform has the shortest half-life, whereas Δ133p53γ has the longest half-life. Inhibitory interactions of two proteins in complex often lead to their stabilization. However, only three isoforms (Δ133p53α, Δ133p53β and Δ40p53α) stabilize TAp73β. We are convinced that defining the interactions between p53/p73 would give a new insight into how the p53 isoforms modulate the p73 functions in tumorigenesis.