MHCクラスIIをMIICコンパートメントにターゲットにする方法

主要組織適合性複合体（MHC）クラスII分子（MHC II）は、免疫応答を調節するためにCD4+ T細胞に外因性抗原を提示します。これらの抗原に接触するために、MHC IIは後期エンドソームMHCクラスIIコンパートメント（MIIC）に送達されます。このコンパートメントには複雑な建築があり、制限膜に囲まれた内膜または小胞で構成されています。これらのサブドメインは、タンパク質と脂質含有量が異なります。また、MHC IIペプチド負荷は、抗原結合して抗原に結合するために甲状腺内小胞（ILV）上のDMと相互作用するため、MIICで空間的に組織されています。これがどのように制御されるかは、大ざっぱな方法でのみ理解されます。これには、おそらく3月科のE3リガーゼによるMHC IIのユビキチン修飾が含まれる場合があります。しかし、E3リガーゼ、非緩和酵素（DUB）、アダプター、足場、運動、および小胞コートタンパク質など、他のタンパク質も関与している可能性があります。私たちのラボは、MHC II抗原提示に関与する新規タンパク質と経路を定義するために、ゲノム全体のsiRNAスクリーニングを実行しました。データセットは、MHC IIをMIICに標的とすることに関与する候補タンパク質を選択するために使用されます。このプロセスには、ユビキチンの修飾と、この複雑な経路ではまだ考慮されていないさまざまな新しい分子が含まれます。これらの分子は、自己免疫、移植、およびその他の疾患状態のMHC II応答を操作するための薬物によって標的にされる場合があります。

Major histocompatibility complex (MHC) class II molecules (MHC II) present exogenous antigens to CD4+ T cells to modulate immune responses. To contact these antigens, MHC II is delivered to the late endosomal MHC class II compartment (MIIC). This compartment has a complex architecture and consists of internal membranes or vesicles surrounded by a limiting membrane. These subdomains have different protein and lipid content. Also MHC II peptide loading is spatially organized in MIIC as it interacts with DM on intralumenal vesicles (ILVs) to bind antigen. How this is controlled is only understood in a sketchy manner. This may involve ubiquitin modification of MHC II, possibly by E3 ligases of the March family. But other proteins are likely involved as well including E3 ligases, deubiquitylating enzymes (DUBs), adaptor, scaffold, motor and vesicular coat proteins. Our lab performed a genome-wide siRNA screen to define novel proteins and pathways involved in MHC II antigen presentation. The data set is used to select candidate proteins involved in targeting MHC II into MIIC. This process involves ubiquitin modifications and various new molecules not considered as yet in this complex pathway. These molecules may be targeted by drugs to manipulate MHC II responses in auto-immunity, transplantation and other disease states.