インドキシル硫酸は、ROSの産生および近位尿細管細胞におけるNF-κBおよびp53の活性化を介してICAM-1の腎発現を上方制御します

目的：細胞間接着分子1（ICAM-1）は、負傷した尿細管間質組織に対する単球/マクロファージの接着に重要な役割を果たします。本研究の目的は、尿毒症毒素であるインドキシル硫酸がICAM-1の腎発現を調節するかどうかを判断することを目的としています。 主な方法：ICAM-1の発現に対するインドキシル硫酸の効果は、ヒト近位尿細管細胞（HK-2細胞）および次の動物を使用して測定されました：（1）ダール塩耐性正常血圧ラット（DN）、（2）ダール塩耐性耐酸塩耐酸塩耐性インドキシルインドキシル硫酸塩adistentiveラット（DN+）（4）ダール塩濃度高血圧インドキシル硫酸塩補給ラット（DH+IS）。 重要な調査結果：DN+IS、DH、およびDH+ISラットは、DNラットと比較して腎臓でICAM-1のmRNA発現が大幅に増加したことを示しました。DH+であるラットは、DHラットと比較して腎臓でICAM-1のmRNA発現が有意に増加したことを示しました。免疫組織化学は、ICAM-1が腎尿細管細胞の細胞質に局在しており、DH+ISラットで最も顕著に発現していることを明らかにしました。インドキシル硫酸は、HK-2細胞におけるICAM-1のMRNAおよびタンパク質発現を上方制御しました。NADPHオキシダーゼ（塩化ジフェニレンヨードニウム）、NF-κB（イソヘレニン）およびp53（ピフィトリン-α、p-ニトロ）の阻害剤は、HK-2細胞におけるICAM-1 mRNAおよびタンパク質のインドキシル硫酸誘発発現を抑制しました。 重要性：インドキシル硫酸インドキシルは、スーパーオキシドなどの活性酸素種（ROS）の産生、および近位尿細管細胞におけるNF-κBおよびp53の活性化を通じてICAM-1の腎発現を上方制御しました。さらに、インドキシル硫酸の投与は、ラット腎臓でのICAM-1発現を促進しました。したがって、慢性腎疾患におけるインドキシル硫酸塩の蓄積は、腎臓でのICAM-1の誘導による尿細管間質損傷の病因に関与している可能性があります。

AIMS: Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) plays an important role in adhesion of monocytes/macrophages to injured tubulointerstitial tissue. The present study aimed to determine if indoxyl sulfate, a uremic toxin, regulates renal expression of ICAM-1. MAIN METHODS: The effect of indoxyl sulfate on expression of ICAM-1 was determined using human proximal tubular cells (HK-2 cells) and the following animals: (1) Dahl salt-resistant normotensive rats (DN), (2) Dahl salt-resistant normotensive indoxyl sulfate-administered rats (DN+IS), (3) Dahl salt-sensitive hypertensive rats (DH), and (4) Dahl salt-sensitive hypertensive indoxyl sulfate-administered rats (DH+IS). KEY FINDINGS: DN+IS, DH, and DH+IS rats showed significantly increased mRNA expression of ICAM-1 in the kidneys compared with DN rats. DH+IS rats showed significantly increased mRNA expression of ICAM-1 in the kidneys compared with DH rats. Immunohistochemistry revealed that ICAM-1 was localized in the cytoplasm of renal tubular cells, and was most prominently expressed in DH+IS rats. Indoxyl sulfate upregulated mRNA and protein expression of ICAM-1 in HK-2 cells. Inhibitors of NADPH oxidase (diphenylene iodonium chloride), NF-κB (isohelenin) and p53 (pifithrin-α,p-nitro) suppressed indoxyl sulfate-induced expression of ICAM-1 mRNA and protein in HK-2 cells. SIGNIFICANCE: Indoxyl sulfate upregulated renal expression of ICAM-1 through production of reactive oxygen species (ROS) such as superoxide, and activation of NF-κB and p53 in proximal tubular cells. Further, administration of indoxyl sulfate promoted ICAM-1 expression in rat kidneys. Thus, accumulation of indoxyl sulfate in chronic kidney disease might be involved in the pathogenesis of tubulointerstitial injury through induction of ICAM-1 in the kidney.