因子Hの突然変異とPorperdin欠乏の組み合わせは、重度のC3糸球体腎炎を引き起こします

因子H（FH）とProperdinはどちらも補体を変調します。ただし、FHは活性化を阻害し、Properdinは補体の代替経路の活性化を促進します。FHの変異はいくつかのヒト腎疾患と関連していますが、これらの疾患で有益であるかどうかは不明です。ここでは、治療的であると予想されるProperdinの遺伝的または薬理学的遮断のいずれかが、FH-mutantマウスの軽度のC3 GNを、ヒト密集疾患の特徴を備えた致死性C3 GNに変換することを発見しました。この表現型の変化は、流体相とFH変異マウスの細胞表面における代替経路補体活性化のダイナミクスに対するProperdinの微分効果に起因しました。したがって、FH変異関連のC3糸球体障害では、補体の代替経路の活性化に影響を与える追加の要因が、腎臓病理の性質と重症度を批判的に決定します。これらの結果は、補体システムの治療的操作には厳密な疾患固有の標的検証が必要であることを示しています。

Factor H (fH) and properdin both modulate complement; however, fH inhibits activation, and properdin promotes activation of the alternative pathway of complement. Mutations in fH associate with several human kidney diseases, but whether inhibiting properdin would be beneficial in these diseases is unknown. Here, we found that either genetic or pharmacological blockade of properdin, which we expected to be therapeutic, converted the mild C3 GN of an fH-mutant mouse to a lethal C3 GN with features of human dense deposit disease. We attributed this phenotypic change to a differential effect of properdin on the dynamics of alternative pathway complement activation in the fluid phase and the cell surface in the fH-mutant mice. Thus, in fH mutation-related C3 glomerulopathy, additional factors that impact the activation of the alternative pathway of complement critically determine the nature and severity of kidney pathology. These results show that therapeutic manipulation of the complement system requires rigorous disease-specific target validation.