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クロマチン隣接二重鎖切断（DSB）への53BP1の動員には、クロマチンのγH2AX/MDC1/RNF8依存性ユビキチン化と53BP1のリジン20（H4K20ME）でメチル化されたヒストンH4との相互作用が必要です。いくつかのヒストンメチルトランスフェラーゼは53bp1の動員に関係していますが、53bp1応答への定量的寄与は不明です。DSBをサブフェムトーリターの核容積に標的とするマルチホトンレーザー（MPL）システムを開発し、これを使用してMDC1および53bp1のDSB応答動態を数学的にモデル化しました。一次速度論を明らかにしたMDC1とは対照的に、53BP1 MPL-DSB応答はGompertz成長関数によって最も適しています。53BP1 MPL応答は、MDC1およびRNF8に対する予想される依存性を示しています。主要なH4K20ヒストンメチルトランスフェラーゼを欠くマウス胚性線維芽細胞（MEF）における53BP1 MPL応答速度論に対するH4K20メチル化の変化の影響を決定しました。これにより、53BP1リクルートメントまたはDSB修復機能における既知のH4K20ジメチラーゼSUV4-20H1およびSUV4-20H2の主要な要件は明らかになりませんでしたが、H4K20モノメチラーゼ、PR-SET7の重要な役割は明らかになりました。ヒストンメチルトランスフェラーゼmmset/WHSC1は、最近53bp1 DSBの動員に関与しています。WHSC1ホモ接合変異体MEFSは、H4K20メチル化パターンのバランスの変化を明らかにすることがわかりました。ただし、これらの細胞の53bp1 DSB応答は正常に見えます。
クロマチン隣接二重鎖切断（DSB）への53BP1の動員には、クロマチンのγH2AX/MDC1/RNF8依存性ユビキチン化と53BP1のリジン20（H4K20ME）でメチル化されたヒストンH4との相互作用が必要です。いくつかのヒストンメチルトランスフェラーゼは53bp1の動員に関係していますが、53bp1応答への定量的寄与は不明です。DSBをサブフェムトーリターの核容積に標的とするマルチホトンレーザー（MPL）システムを開発し、これを使用してMDC1および53bp1のDSB応答動態を数学的にモデル化しました。一次速度論を明らかにしたMDC1とは対照的に、53BP1 MPL-DSB応答はGompertz成長関数によって最も適しています。53BP1 MPL応答は、MDC1およびRNF8に対する予想される依存性を示しています。主要なH4K20ヒストンメチルトランスフェラーゼを欠くマウス胚性線維芽細胞（MEF）における53BP1 MPL応答速度論に対するH4K20メチル化の変化の影響を決定しました。これにより、53BP1リクルートメントまたはDSB修復機能における既知のH4K20ジメチラーゼSUV4-20H1およびSUV4-20H2の主要な要件は明らかになりませんでしたが、H4K20モノメチラーゼ、PR-SET7の重要な役割は明らかになりました。ヒストンメチルトランスフェラーゼmmset/WHSC1は、最近53bp1 DSBの動員に関与しています。WHSC1ホモ接合変異体MEFSは、H4K20メチル化パターンのバランスの変化を明らかにすることがわかりました。ただし、これらの細胞の53bp1 DSB応答は正常に見えます。
Recruitment of 53BP1 to chromatin flanking double strand breaks (DSBs) requires γH2AX/MDC1/RNF8-dependent ubiquitination of chromatin and interaction of 53BP1 with histone H4 methylated on lysine 20 (H4K20me). Several histone methyltransferases have been implicated in 53BP1 recruitment, but their quantitative contributions to the 53BP1 response are unclear. We have developed a multi-photon laser (MPL) system to target DSBs to subfemtoliter nuclear volumes and used this to mathematically model DSB response kinetics of MDC1 and of 53BP1. In contrast to MDC1, which revealed first order kinetics, the 53BP1 MPL-DSB response is best fitted by a Gompertz growth function. The 53BP1 MPL response shows the expected dependency on MDC1 and RNF8. We determined the impact of altered H4K20 methylation on 53BP1 MPL response kinetics in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) lacking key H4K20 histone methyltransferases. This revealed no major requirement for the known H4K20 dimethylases Suv4-20h1 and Suv4-20h2 in 53BP1 recruitment or DSB repair function, but a key role for the H4K20 monomethylase, PR-SET7. The histone methyltransferase MMSET/WHSC1 has recently been implicated in 53BP1 DSB recruitment. We found that WHSC1 homozygous mutant MEFs reveal an alteration in balance of H4K20 methylation patterns; however, 53BP1 DSB responses in these cells appear normal.
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