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ヒト肝腫細胞であるFLC-4の球状細胞形状によるHNF-4αの誘導メカニズムを調査しました。3次元FLC-4細胞におけるHNF-4αの誘導メカニズムに関する洞察を得るために、mRNAマイクロアレイ分析を実施しました。LXRαなどの薬物代謝と核受容体に関連する遺伝子発現は、球状のFLC-4細胞で上昇しました。HIF-1α、C-MYC、VEGFCなどの肝腫細胞の悪性腫瘍に関連する遺伝子の発現が球状細胞の形状によってダウンレギュレートされることが初めて発見されました。ネットワーク分析により、HNF-4αが肝細胞特異的遺伝子発現の増強と悪性腫瘍の抑制の両方を誘発することが明らかになりました。HNF-4α遺伝子発現はMicroRNAによって調節されることが知られているため、球状の細胞形状がMicroRNAを介してHNF-4α遺伝子発現を誘導すると推測しました。このようなメカニズムの可能性を調査するために、mRNAミクロルナの相互作用をMicroRNAマイクロアレイとバイオインフォマティクス分析を使用して調べました。HNF-4αを標的とするmiR-24のレベルは、球状のFLC-4細胞で減少しました。一方、球状細胞の形状誘導miR-194およびmiR-320Cは、それぞれ悪性腫瘍に関連するSLC7A5およびE2F1遺伝子発現をそれぞれダウンレギュレートします。私たちの研究は、球状細胞の形状がHNF-4α遺伝子発現を誘導し、その結果として生じる肝細胞特異的機能を誘導することを示唆しました。球状細胞の形状自体は、miR-194やmiR-320cなどのmicroRNAを介してFLC-4細胞の悪性腫瘍を抑制します。
ヒト肝腫細胞であるFLC-4の球状細胞形状によるHNF-4αの誘導メカニズムを調査しました。3次元FLC-4細胞におけるHNF-4αの誘導メカニズムに関する洞察を得るために、mRNAマイクロアレイ分析を実施しました。LXRαなどの薬物代謝と核受容体に関連する遺伝子発現は、球状のFLC-4細胞で上昇しました。HIF-1α、C-MYC、VEGFCなどの肝腫細胞の悪性腫瘍に関連する遺伝子の発現が球状細胞の形状によってダウンレギュレートされることが初めて発見されました。ネットワーク分析により、HNF-4αが肝細胞特異的遺伝子発現の増強と悪性腫瘍の抑制の両方を誘発することが明らかになりました。HNF-4α遺伝子発現はMicroRNAによって調節されることが知られているため、球状の細胞形状がMicroRNAを介してHNF-4α遺伝子発現を誘導すると推測しました。このようなメカニズムの可能性を調査するために、mRNAミクロルナの相互作用をMicroRNAマイクロアレイとバイオインフォマティクス分析を使用して調べました。HNF-4αを標的とするmiR-24のレベルは、球状のFLC-4細胞で減少しました。一方、球状細胞の形状誘導miR-194およびmiR-320Cは、それぞれ悪性腫瘍に関連するSLC7A5およびE2F1遺伝子発現をそれぞれダウンレギュレートします。私たちの研究は、球状細胞の形状がHNF-4α遺伝子発現を誘導し、その結果として生じる肝細胞特異的機能を誘導することを示唆しました。球状細胞の形状自体は、miR-194やmiR-320cなどのmicroRNAを介してFLC-4細胞の悪性腫瘍を抑制します。
The induction mechanism of HNF-4α by spherical cell shape in human hepatoma cells, FLC-4, was investigated. To get insight into the induction mechanism of HNF-4α in three-dimensional FLC-4 cells, mRNA microarray analysis was performed. The gene expression related to drug metabolism and nuclear receptors, such as LXRα, was elevated in spherical FLC-4 cells. We found the first time that the expressions of genes related to malignancy of hepatoma cells, such as HIF-1α, c-Myc and VEGFC, were downregulated by spherical cell shape. Network analysis revealed that HNF-4α would elicit both the enhancement of hepatocyte-specific gene expression and suppression of malignancy. Since HNF-4α gene expression was known to be regulated by microRNA, we inferred that spherical cell shape would induce HNF-4α gene expression through microRNA. To investigate the possibility of such a mechanism, mRNA-microRNA interactions were examined using microRNA microarray and bioinformatics analysis. The level of miR-24, a microRNA targeting HNF-4α, was reduced in spherical FLC-4 cells. On the other hand, spherical cell shape-induced miR-194 and miR-320c would directly downregulate SLC7A5 and E2F1 gene expression, respectively, which are both related to malignancy. Our study suggested that spherical cell shape would induce HNF-4α gene expression and consequent enhancement hepatocyte-specific functions. Spherical cell shape itself would suppress malignancy in FLC-4 cells through microRNA, such as miR-194 and miR-320c.
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