オルソステリックおよびアロステリックリガンドからの分子同盟から、Gタンパク質結合受容体のデュアルステリック/ビトピックアゴニストへの分子同盟

細胞膜貫通Gタンパク質結合受容体（GPCR）は、最も重要な治療標的構造に属します。内因性送信機は、膜の外側から結合ポケットの奥深く、または受容体タンパク質の細胞外N末端の奥深くの「オルソステリック」結合部位に結合します。異なる「アロステリック」の結合部位を利用する外因性モジュレーターは、受容体サブタイプ選択性への経路を明らかにします。ただし、オルソステリック領域を介した受容体の活性化は、しばしばより強力です。最近、オルソステリック/アロステリック、つまり「二重Steric」であるハイブリッド化合物がサブタイプの選択性と受容体の活性化を結合するという証拠がありました。これらの「ビトピック」モジュレーターチャネル受容体の活性化とその後の細胞内シグナルは、可能なルートのサブセットへのサブセットになります。この概念は、前例のない受容体サブタイプとシグナル伝達選択性プロファイルを備えたGPCRモジュレーターへのアクセスを提供し、その結果、副作用が少ない薬物にアクセスできます。

Cell-membrane-spanning G protein coupled receptors (GPCRs) belong to the most important therapeutic target structures. Endogenous transmitters bind from the outer side of the membrane to the "orthosteric" binding site either deep in the binding pocket or at the extracellular N-terminal end of the receptor protein. Exogenous modulators that utilize a different, "allosteric", binding site unveil a pathway to receptor subtype-selectivity. However, receptor activation through the orthosteric area is often more powerful. Recently there has been evidence that orthosteric/allosteric, in other words "dualsteric", hybrid compounds unite subtype selectivity and receptor activation. These "bitopic" modulators channelreceptor activation and subsequent intracellular signaling into a subset of possible routes. This concept offers access to GPCR modulators with an unprecedented receptor-subtype and signaling selectivity profile and, as a consequence, to drugs with fewer side effects.