糖尿病および非糖尿病の慢性腎疾患のためのエンドセリン拮抗薬

多くの臨床研究により、糖尿病および非糖尿病慢性腎疾患（CKD）の病因にエンドセリン-1が関与しています。腎臓のエンドセリン-1産生は、腎臓病でほぼ普遍的に増加しています。血管収縮、タンパク尿、炎症、細胞損傷、および線維症を含むエンドセリン-1の病理学的効果は、エンドセリンA（ETA）受容体によって媒介される可能性があります。ETAの拮抗作用のみ、および/またはETA/Bの遮断を組み合わせて、CKDの進行を減少させます。強力な臨床データに基づいて、ETA拮抗薬を使用したいくつかの臨床試験が実施されました。急性静脈内エンドテリン受容体遮断を含む小さな試験は、ETBではなくETAがCKD患者に保護腎および血管効果を発揮することを示唆しています。大規模な第3相試験（ASCEND）は、糖尿病性腎症の腎疾患の進行に対するエンドセリン受容体拮抗薬であるアボセンタンの影響を調べました。タンパク尿は、3〜6か月の治療後に減少しました。しかし、この研究は、アボセンタン誘発性液貯留に関連する罹患率と死亡率の増加により終了しました。アセンド、アトラセンタン、またはシタクセンタン（後者2つは非常にETA選択的）よりも低用量でアボセンタンを使用したいくつかのフェーズ2試験では、レニン - アンジオテンシン系遮断の上でタンパク尿が減少しました。最も効果的な用量では、まれで臨床的に重要ではない液体保持が観察されました。ETAブロッカーを使用した追加の試験は、糖尿病性腎症または局所分節糸球体硬化症の患者で進行中または計画されています。前進すると、そのような研究は、副副作用を最小限に抑えるために、患者の慎重な選択と投与に注意を払って実施する必要があります。それにもかかわらず、このクラスのエージェントが最終的にCKDの治療に効果的であることが証明されるという楽観主義の原因があります。

Numerous pre-clinical studies have implicated endothelin-1 in the pathogenesis of diabetic and non-diabetic chronic kidney disease (CKD). Renal endothelin-1 production is almost universally increased in kidney disease. The pathologic effects of endothelin-1, including vasoconstriction, proteinuria, inflammation, cellular injury and fibrosis, are likely mediated by the endothelin A (ETA) receptor. ETA antagonism alone, and/or combined ETA/B blockade, reduces CKD progression. Based on the strong pre-clinical data, several clinical trials using ETA antagonists were conducted. Small trials involving acute intravenous endothelin receptor blockade suggest that ETA, but not ETB, blockade exerts protective renal and vascular effects in CKD patients. A large phase 3 trial (ASCEND) examined the effects of avosentan, an endothelin receptor antagonist, on renal disease progression in diabetic nephropathy. Proteinuria was reduced after 3-6 months of treatment. However the study was terminated due to increased morbidity and mortality associated with avosentan-induced fluid retention. Several phase 2 trials using avosentan at lower doses than in ASCEND, atrasentan or sitaxsentan (the latter two being highly ETA-selective) showed reductions in proteinuria on top of renin-angiotensin system blockade. Infrequent and clinically insignificant fluid retention was observed at the most effective doses. Additional trials using ETA blockers are ongoing or being planned in patients with diabetic nephropathy or focal segmental glomerulosclerosis. Moving forward, such studies must be conducted with careful patient selection and attention to dosing in order to minimize adverse side effects. Nonetheless, there is cause for optimism that this class of agents will ultimately prove to be effective for the treatment of CKD.