H3K9ME3を介した核ERBB4シグナル伝達は、EGFR活性化C-SRCによって拮抗されています

受容体チロシンキナーゼのERBBファミリーは、表皮成長因子受容体（EGFR）/ERBB1、HER2/ERBB2、ERBB3、ERBB4の4つのメンバーを含み、リガンド刺激時の原形質膜でのシグナル伝達において役割を果たします。ニューレグリン-1（NRG-1）による刺激は、ERBB4を切断し、遺伝子発現を制御するために核に移行するERBB4細胞内ドメイン（4ICD）を放出します。しかし、チロシンリン酸化による4ICD核シグナル伝達の調節についてはほとんど知られていない。ここでは、4ICD核シグナル伝達にEGF誘発性C-SRC活性化によって拮抗されていることを示します。NRG-1による4ICDの生成は、4ICDおよびそのチロシンキナーゼ活性の核蓄積に依存する方法で、リジン9（H3K9ME3）上のトリメチル化ヒストンH3のレベルの増加につながります。EGFがNRG-1誘発ERBB4活性化と同時にEGFRのC-SRCの下流を活性化すると、4ICDでのホスホ-Tyr950およびホスホ-Tyr1056と関連するC-SRCは、4ICDの核蓄積を減少させ、H3K9ME3レベルの増加を阻害します。さらに、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（HTERT）の4ICD誘発転写抑制は、EGF-EGFR-SRCシグナル伝達によって阻害されます。したがって、我々の発見は、EGFR活性化時のERBB4核シグナル伝達のC-SRCを介した阻害阻害調節を明らかにしています。

The ErbB family of receptor tyrosine kinases comprises four members: epidermal growth factor receptor (EGFR)/ErbB1, HER2/ErbB2, ErbB3 and ErbB4, and plays roles in signal transduction at the plasma membrane upon ligand stimulation. Stimulation with neuregulin-1 (NRG-1) cleaves ErbB4 and releases the ErbB4 intracellular domain (4ICD) that translocates into the nucleus to control gene expression. However, little is known about the regulation of 4ICD nuclear signaling through tyrosine phosphorylation. We show here that 4ICD nuclear signaling is antagonized by EGF-induced c-Src activation through EGFR. Generation of 4ICD by NRG-1 leads to increased levels of trimethylated histone H3 on lysine 9 (H3K9me3) in a manner dependent on the nuclear accumulation of 4ICD and its tyrosine kinase activity. Once EGF activates c-Src downstream of EGFR concomitantly with NRG-1-induced ErbB4 activation, c-Src associates with phospho-Tyr950 and phospho-Tyr1056 on 4ICD, thereby decreasing nuclear accumulation of 4ICD and inhibiting an increase of H3K9me3 levels. Moreover, 4ICD-induced transcriptional repression of the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) is inhibited by EGF-EGFR-Src signaling. Thus, our findings reveal c-Src-mediated inhibitory regulation of ErbB4 nuclear signaling upon EGFR activation.