「ヒト化された肝臓」を持つキメラマウスのヒトの薬理遺伝学的分析

目的：「ヒト化」肝臓を持つチミジンキナーゼ導入遺伝子（TK-NOG）を発現するキメラNOGマウスを使用して、ヒトの薬理形成因子を特徴付けることができるかどうかを調査しました。 材料と方法：2つの薬物のヒト特異的代謝の速度は、異なるCYP2C19およびCYP2C9遺伝子型を持つヒト肝細胞と再構成されたキメラマウスで測定されました。 結果：キメラマウスのS-メフェニトインおよびジクロフェナクのヒトプレドミナント薬物代謝産物の生成率は、CYP2C19（n = 9ドナー、p = 0.0005）またはCYP2C9（n = 7ドナー、p = 0.0394）の遺伝子と相関していました。 結論：この研究は、ヒトドナーの比較的少数（遺伝子型あたり3〜10個）から得られた肝細胞と再構成されたTK-NOGマウスが、臨床的に重要な薬物の代謝に影響を与えるヒトの薬理遺伝学的因子を特定する有望なモデルであることを示唆しています。特定の化合物の場合、この革新的なモデルシステムにより、薬理遺伝学的分析は、人間の文脈内で、すべての交絡環境変数を制御することで、in vivoで効率的に実行できます。

OBJECTIVE: We investigated whether human pharmacogenetic factors could be characterized using chimeric NOG mice expressing a thymidine kinase transgene (TK-NOG) with 'humanized' livers. MATERIALS AND METHODS: The rate of human-specific metabolism of two drugs was measured in chimeric mice reconstituted with human hepatocytes with different CYP2C19 and CYP2C9 genotypes. RESULTS: The rate of generation of human-predominant drug metabolites for S-mephenytoin and diclofenac in the chimeric mice was correlated with the CYP2C19 (n=9 donors, P=0.0005) or CYP2C9 (n=7 donors, P=0.0394) genotype, respectively, of the transplanted human hepatocytes. CONCLUSION: This study suggests that TK-NOG mice reconstituted with hepatocytes obtained from a relatively small number (3-10 per genotype) of human donors may be a promising model to identify human pharmacogenetic factors affecting the metabolism of clinically important drugs. For certain compounds, this innovative model system enables pharmacogenetic analyses to be efficiently performed in vivo within a human context and with control of all confounding environmental variables.