BRCC3によるNLRP3の脱ユビキチン化は、インフラマソーム活性を批判的に調節します

NLRP3は、ウイルス感染および細菌感染症に応じて、組織の損傷または誤動作に関連するさまざまな炎症性刺激に応答したインフラマソームの活性化を媒介することに関与する重要なパターン認識受容体です。活性化すると、NLRP3は、カスパーゼ-1の活性化を媒介するために、アダプターASCとエフェクタープロカスパーゼ-1を含む多量体インフラマソーム複合体を組み立てます。NLRP3発現はNF-κB経路によって誘導されますが、NLRP3の活性化を制御する転写後の分子メカニズムはとらえどころのないままです。薬理学的アプローチと分子的アプローチの両方を使用して、NLRP3インフラマソームの活性化が脱ユビキチン化メカニズムによって調節されていることを示します。さらに、脱ユビキチン化酵素であるBrcc3を、その脱ユビキチン化を促進し、NLRP3をサイトゾルBRCC3含有BRISC複合体の基質として特徴付けることにより、NLRP3活性の重要な調節因子として特定します。我々の結果は、BRCC3依存性のNLRP3調節を含む規制メカニズムを解明し、炎症性疾患の潜在的な治療標的としてNLRP3ユビキチン化を強調しています。

NLRP3 is an important pattern recognition receptor involved in mediating inflammasome activation in response to viral and bacterial infections as well as various proinflammatory stimuli associated with tissue damage or malfunction. Upon activation, NLRP3 assembles a multimeric inflammasome complex comprising the adaptor ASC and the effector pro-caspase-1 to mediate the activation of caspase-1. Although NLRP3 expression is induced by the NF-κB pathway, the posttranscriptional molecular mechanism controlling the activation of NLRP3 remains elusive. Using both pharmacological and molecular approaches, we show that the activation of NLRP3 inflammasome is regulated by a deubiquitination mechanism. We further identify the deubiquitinating enzyme, BRCC3, as a critical regulator of NLRP3 activity by promoting its deubiquitination and characterizing NLRP3 as a substrate for the cytosolic BRCC3-containing BRISC complex. Our results elucidate a regulatory mechanism involving BRCC3-dependent NLRP3 regulation and highlight NLRP3 ubiquitination as a potential therapeutic target for inflammatory diseases.