メンデルのランダム化は、テストステロンと心代謝の危険因子および死亡率との非因果関係を示唆しています

前向き研究は、血清テストステロン濃度が低いことが、さまざまな心代謝の危険因子と死亡率に関連していることを示しました。しかし、これらの関連性の因果的な性質は議論の余地があります。私たちは、ポメラニアの縦断的集団ベースの健康研究から血清テストステロン濃度とジェノタイピングデータを使用して、20〜79歳の1 882人の男性を研究しました。テストステロン濃度は、人体測定、脂質、血圧、血糖パラメーターを含む心代謝リスク因子と断面的に関連していました。10年間のフォローアップ中に、全死因死亡率（277人の死亡、14.7％）で前向きに。調査対象のテストステロンとの結果関連における残留交絡、逆因果関係、または回帰希釈バイアスの問題を克服するために、SHBG遺伝子（RS12150660）およびX染色体（RS5934505）で以前に特定された多型を伴う2段階の最小四四回回帰モデルを使用しました。メンデルのランダム化としても知られている、機器変数（IV）アプローチの遺伝的機器。標準の回帰分析では、テストステロンは、広範囲の心理代謝リスク因子と堅牢に関連していました。その後のIV分析では、そのような有意な関連性は観察されませんでした。同様に、前向き分析では、低テストステロン濃度と全死因死亡リスクの増加と一貫した関連性が示されましたが、これはその後のIV分析では明らかではありませんでした。現在のメンデルのランダム化分析では、テストステロン濃度と心代謝の危険因子および死亡率との因果関係の証拠は検出されず、以前に報告された関連性が大部分が残留交絡または逆因果関係に起因する可能性があることを示唆しています。テストステロンの評価はリスク予測を改善する可能性がありますが、テストステロン補充療法の実施には、二重盲検ランダム化比較試験と大規模なメンデル無作為化メタ分析からの心血管代謝転帰に対する直接的な影響のさらなる証拠が必要です。

Prospective studies showed that low serum testosterone concentrations are associated with various cardiometabolic risk factors and mortality. However, the causal nature of these associations is controversial. We studied 1 882 men aged 20-79 years with serum testosterone concentrations and genotyping data from the longitudinal population-based Study of Health in Pomerania. Testosterone concentrations were cross-sectionally associated with cardiometabolic risk factors, including anthropometric, lipid, blood pressure and glycaemic parameters; and prospectively with all-cause mortality (277 deaths, 14.7%) during the 10-year follow-up. To overcome problems of residual confounding, reverse causation, or regression dilution bias in the investigated testosterone-outcome associations, we used two-stage least square regression models with previously identified polymorphisms at the SHBG gene (rs12150660) and X chromosome (rs5934505) as multiple genetic instruments in an instrumental variable (IV) approach, also known as Mendelian randomization. In standard regression analyses, testosterone was robustly associated with a wide range of cardiometabolic risk factors. In subsequent IV analyses, no such significant associations were observed. Similarly, prospective analyses showed a consistent association of low testosterone concentrations with increased all-cause mortality risk, which was not apparent in subsequent IV analyses. The present Mendelian randomization analyses did not detect any evidence for causal associations of testosterone concentrations with cardiometabolic risk factors and mortality, suggesting that previously reported associations might largely result from residual confounding or reverse causation. Although testosterone assessment might improve risk prediction, implementation of testosterone replacement therapy requires further evidence of a direct effect on cardiometabolic outcomes from double-blinded randomized controlled trials and large-scale Mendelian randomization meta-analyses.