チロシル-DNAホスホジエステラーゼI（TDP1）とトポイソメラーゼI（TOP1）の両方を阻害するインデノイソキノリンの合成と生物学的評価

チロシル-DNAホスホジエステラーゼI（TDP1）は、トポイソメラーゼI（TOP1）阻害剤カンプトテシンおよび他のさまざまなDNA損傷抗癌剤に起因する損傷DNAの修復に重要な役割を果たします。このレポートは、TDP1とTOP1の両方のデュアル阻害剤である新しいインデノイソキノリンの設計、合成、および評価を文書化しています。ヒト癌細胞培養からの酵素阻害データと細胞毒性データを使用して、構造活性の関係を確立しました。TDP1に対するインデノイソキノリンの効力は5μM〜111μMの範囲であり、この標的の最も強力な既知の阻害剤の中に、より活性化合物がより活性化合物を配置しました。細胞毒性平均グラフ中点は0.02から2.34μmの範囲でした。Dual TDP1-TOP1阻害剤は、TOP1およびTDP1阻害活性が理論的に相乗的に機能してより効果的な抗がん剤を作成する可能性があるため、興味深いものです。

Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp1) plays a key role in the repair of damaged DNA resulting from the topoisomerase I (Top1) inhibitor camptothecin and a variety of other DNA-damaging anticancer agents. This report documents the design, synthesis, and evaluation of new indenoisoquinolines that are dual inhibitors of both Tdp1 and Top1. Enzyme inhibitory data and cytotoxicity data from human cancer cell cultures were used to establish structure-activity relationships. The potencies of the indenoisoquinolines against Tdp1 ranged from 5 μM to 111 μM, which places the more active compounds among the most potent known inhibitors of this target. The cytotoxicity mean graph midpoints ranged from 0.02 to 2.34 μM. Dual Tdp1-Top1 inhibitors are of interest because the Top1 and Tdp1 inhibitory activities could theoretically work synergistically to create more effective anticancer agents.