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Jaspamide（Jasplakinolide; NSC-613009）は、抗腫瘍活性を持つシクロデプシペプチドです。マウス腫瘍モデルでの有効性に必要な用量と、ラットと犬の重度の急性毒性を引き起こした用量の間で、安全性の狭い縁が観察されました。観察された毒性は心毒性によるものであるという仮説を調査しました。Jaspamideをパッチクランプアッセイでテストして、選択した心臓イオンチャネルへの影響を決定しました。Jaspamide（10μM）はKV1.5活性を98.5％阻害しました。Jaspamideはまた、Cav1.2、Cav3.2、およびHCN2を含む他のチャネルを阻害しました。ただし、KV11.1（HERG）チャネルは最小限の影響を受けました。誘導された多能性幹細胞に由来する自発的に収縮するヒト心筋細胞を使用して、心筋細胞の収縮と生存率への影響も調べました。ジャスパミド（30 nmから30μm）は、心筋細胞細胞の指標を減少させ、それぞれ細胞生存率と心臓収縮性の推定測定値を鼓動しました。リズミカルな鼓動率の濃度依存性の増加は、治療の6時間以下で認められ、その後、6および72時間の暴露後に用量依存性減少が続きました。ジャスパミドの毒性効果は、既知の心毒性ミトキサントロンの毒性効果と比較され、マルチパラメーター蛍光イメージング分析によって確認されました。これらの結果は、ラットと犬で観察された毒性は、心筋細胞に対するジャスパミドの毒性効果によるものであるという仮説を支持しています。
Jaspamide（Jasplakinolide; NSC-613009）は、抗腫瘍活性を持つシクロデプシペプチドです。マウス腫瘍モデルでの有効性に必要な用量と、ラットと犬の重度の急性毒性を引き起こした用量の間で、安全性の狭い縁が観察されました。観察された毒性は心毒性によるものであるという仮説を調査しました。Jaspamideをパッチクランプアッセイでテストして、選択した心臓イオンチャネルへの影響を決定しました。Jaspamide（10μM）はKV1.5活性を98.5％阻害しました。Jaspamideはまた、Cav1.2、Cav3.2、およびHCN2を含む他のチャネルを阻害しました。ただし、KV11.1（HERG）チャネルは最小限の影響を受けました。誘導された多能性幹細胞に由来する自発的に収縮するヒト心筋細胞を使用して、心筋細胞の収縮と生存率への影響も調べました。ジャスパミド（30 nmから30μm）は、心筋細胞細胞の指標を減少させ、それぞれ細胞生存率と心臓収縮性の推定測定値を鼓動しました。リズミカルな鼓動率の濃度依存性の増加は、治療の6時間以下で認められ、その後、6および72時間の暴露後に用量依存性減少が続きました。ジャスパミドの毒性効果は、既知の心毒性ミトキサントロンの毒性効果と比較され、マルチパラメーター蛍光イメージング分析によって確認されました。これらの結果は、ラットと犬で観察された毒性は、心筋細胞に対するジャスパミドの毒性効果によるものであるという仮説を支持しています。
Jaspamide (jasplakinolide; NSC-613009) is a cyclodepsipeptide that has antitumor activity. A narrow margin of safety was observed between doses required for efficacy in mouse tumor models and doses that caused severe acute toxicity in rats and dogs. We explored the hypothesis that the observed toxicity was due to cardiotoxicity. Jaspamide was tested in a patch clamp assay to determine its effect on selected cardiac ion channels. Jaspamide (10 μM) inhibited Kv1.5 activity by 98.5%. Jaspamide also inhibited other channels including Cav1.2, Cav3.2, and HCN2; however, the Kv11.1 (hERG) channel was minimally affected. Using spontaneously contracting human cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells, effects on cardiomyocyte contraction and viability were also examined. Jaspamide (30 nM to 30 μM) decreased cardiomyocyte cell indices and beat amplitude, putative measurements of cell viability and cardiac contractility, respectively. Concentration-dependent increases in rhythmic beating rate were noted at ≤ 6 h of treatment, followed by dose-dependent decreases after 6 and 72 h exposure. The toxic effects of jaspamide were compared with that of the known cardiotoxicant mitoxantrone, and confirmed by multiparameter fluorescence imaging analysis. These results support the hypothesis that the toxicity observed in rats and dogs is due to toxic effects of jaspamide on cardiomyocytes.
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