グルカゴンは、内因性インスリンレベルとは無関係に循環線維芽細胞成長因子21を増加させます：グルカゴン刺激脂肪分解の新しいメカニズム？

目的/仮説：グルカゴンは、食物摂取、グルコース/脂質代謝、エネルギー消費を修正することにより、体重を減らします。これらの生理学的プロセスはすべて、肥満と2型糖尿病の代謝プロファイルを改善する循環ヘパトカインである線維芽細胞成長因子21（FGF-21）によって制御されます。動物実験では、グルカゴンとFGF-21の間の相互作用の可能性が示唆されていますが、このクロストークの代謝的結果は理解されていません。 方法：血漿FGF-21レベルおよび脂肪分解に対する外因性グルカゴンの効果は、1型糖尿病の健康なボランティアとヒト、ならびにストレプトゾトシン（STZ）誘発性インスリノペニック糖尿病を伴うげっ歯類で評価されました。in vitroでは、FGF-21分泌と脂肪分解に対するグルカゴンの役割を、単離された原発性ラット肝細胞と脂肪細胞を使用して研究しました。分化したラット前脂肪細胞におけるFGF-21発現は、小さな干渉RNAによって抑制され、放出されたFGF-21はポリクローナル抗体によって免疫反応されました。 結果：健康なヒトボランティア、1型糖尿病の患者、STZ誘発性インスリノペニン性糖尿病を伴うマウス、ラット、および糖尿病および非糖尿病動物から分離された脂肪細胞におけるグルカゴン誘発性脂肪分解。さらに、グルカゴンは、健康な人間およびげっ歯類、ならびに1型糖尿病患者、およびインスリノペニックげっ歯類の患者で循環FGF-21を増加させました。グルカゴンは、インスリノペニック糖尿病を伴う動物に由来する分離された原発性肝細胞と脂肪細胞からのFGF-21分泌を刺激しました。さらに、FGF-21は、非糖尿病および糖尿病ラットから分離された原発性脂肪細胞の脂肪分解を刺激しました。FGF-21発現の減少（約66％）または放出されたFGF-21の免疫分析は、脂肪細胞におけるグルカゴン刺激脂肪分解を著しく減衰させました。 結論/解釈：これらの結果は、グルカゴンが内因性インスリンレベルとは無関係に循環FGF-21を増加させることを示しています。FGF-21は、脂肪分解のグルカゴン誘発性刺激に参加しています。

AIMS/HYPOTHESIS: Glucagon reduces body weight by modifying food intake, glucose/lipid metabolism and energy expenditure. All these physiological processes are also controlled by fibroblast growth factor 21 (FGF-21), a circulating hepatokine that improves the metabolic profile in obesity and type 2 diabetes. Animal experiments have suggested a possible interaction between glucagon and FGF-21 however, the metabolic consequences of this crosstalk are not understood. METHODS: The effects of exogenous glucagon on plasma FGF-21 levels and lipolysis were evaluated in healthy volunteers and humans with type 1 diabetes, as well as in rodents with streptozotocin (STZ)-induced insulinopenic diabetes. In vitro, the role of glucagon on FGF-21 secretion and lipolysis was studied using isolated primary rat hepatocytes and adipocytes. Fgf-21 expression in differentiated rat pre-adipocytes was suppressed by small interfering RNA and released FGF-21 was immunoneutralised by polyclonal antibodies. RESULTS: Glucagon induced lipolysis in healthy human volunteers, patients with type 1 diabetes, mice and rats with STZ-induced insulinopenic diabetes, and in adipocytes isolated from diabetic and non-diabetic animals. In addition, glucagon increased circulating FGF-21 in healthy humans and rodents, as well as in patients with type 1 diabetes, and insulinopenic rodents. Glucagon stimulated FGF-21 secretion from isolated primary hepatocytes and adipocytes derived from animals with insulinopenic diabetes. Furthermore, FGF-21 stimulated lipolysis in primary adipocytes isolated from non-diabetic and diabetic rats. Reduction of Fgf-21 expression (by approximately 66%) or immunoneutralisation of released FGF-21 markedly attenuated glucagon-stimulated lipolysis in adipocytes. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: These results indicate that glucagon increases circulating FGF-21 independently of endogenous insulin levels. FGF-21 participates in glucagon-induced stimulation of lipolysis.