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化合物誘発性の遺伝毒性損傷の早期発見を可能にするハイスループット細胞ベースの技術が最近利用可能になりました。GADD45Aプロモーターの誘導に基づく方法は、遺伝的損傷を検出する複数の細胞内メカニズムがこのチェックポイント遺伝子で交差するため、魅力的です。その結果、p53競争のあるヒトTK6リンパ芽球細胞とGADD45A-GFPレポーターを使用するGreenscreen HCなどのアッセイが開発されました。Greenscreen HCでは、96ウェルマイクロプレートを使用して数十の化合物を毎週テストすることができます。Bluescreen HCは最近の進歩であり、GADD45Aをガウシアルシフェラーゼと結合し、小型化の可能性を含むGADD45A-GFPよりもいくつかの利点があります。ここでは、384ウェルブルーススクリーンアッセイの実装について説明します。化学鉛シリーズを中心に反復的な類似体合成を実施する創薬プログラムの場合、これらのアッセイは、治療標的での活動の決定に類似して、並行して複合遺伝毒性電位の評価を可能にします。Bluescreen-384のGreenscreen HCに比較可能性を示し、Bluescreen-384の使用を示して、遺伝毒性鉛分子の周りの構造活性の関係を調査して、非毒性類似体を特定します。BlueScreen-384は、AMESテストなどの従来の遺伝毒性テストで、費用と時間のかかるアナログテストの必要性を減らすことができます。
化合物誘発性の遺伝毒性損傷の早期発見を可能にするハイスループット細胞ベースの技術が最近利用可能になりました。GADD45Aプロモーターの誘導に基づく方法は、遺伝的損傷を検出する複数の細胞内メカニズムがこのチェックポイント遺伝子で交差するため、魅力的です。その結果、p53競争のあるヒトTK6リンパ芽球細胞とGADD45A-GFPレポーターを使用するGreenscreen HCなどのアッセイが開発されました。Greenscreen HCでは、96ウェルマイクロプレートを使用して数十の化合物を毎週テストすることができます。Bluescreen HCは最近の進歩であり、GADD45Aをガウシアルシフェラーゼと結合し、小型化の可能性を含むGADD45A-GFPよりもいくつかの利点があります。ここでは、384ウェルブルーススクリーンアッセイの実装について説明します。化学鉛シリーズを中心に反復的な類似体合成を実施する創薬プログラムの場合、これらのアッセイは、治療標的での活動の決定に類似して、並行して複合遺伝毒性電位の評価を可能にします。Bluescreen-384のGreenscreen HCに比較可能性を示し、Bluescreen-384の使用を示して、遺伝毒性鉛分子の周りの構造活性の関係を調査して、非毒性類似体を特定します。BlueScreen-384は、AMESテストなどの従来の遺伝毒性テストで、費用と時間のかかるアナログテストの必要性を減らすことができます。
High-throughput cell-based techniques that permit early detection of compound-induced genotoxic damage have recently become available. Methods based on induction of the GADD45a promoter are attractive because multiple intracellular mechanisms that detect genetic damage intersect at this checkpoint gene. Consequently, assays such as GreenScreen HC, which uses p53-competant human TK6 lymphoblastoid cells and a GADD45a-GFP reporter, have been developed. GreenScreen HC allows weekly testing of dozens of compounds using 96-well microplates, with high interassay consistency. BlueScreen HC is a recent advancement, coupling GADD45a to Gaussia luciferase, with several advantages over GADD45a-GFP including the potential for miniaturization. Here we describe implementation of a 384-well BlueScreen assay. For drug discovery programs carrying out iterative analogue synthesis around a chemical lead series, these assays permit assessment of compound genotoxic potential in parallel to, rather than subsequent to, determination of activity at a therapeutic target. We demonstrate comparability of BlueScreen-384 to GreenScreen HC and illustrate the use of BlueScreen-384 to explore the structure-activity relationship around a genotoxic lead molecule to identify nongenotoxic analogues. BlueScreen-384 can reduce the need for costly and time-consuming analogue testing in more traditional genotoxicity tests, such as the Ames test.
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