原因不明の流産の胎盤絨毛における経路指向分析による転写プロファイリング

はじめに：流産は、妊娠の最も一般的な胎盤関連の合併症です。流産が発生する基礎となるメカニズムを発見するために広範囲に調査されていますが、多くの場合、病因はまだ不明のままです。この研究の目的は、説明のつかない流産の基礎となるメカニズムを特定するための経路指向の方法で、説明のつかない流産から胎盤絨毛（PV）のゲノム全体の発現プロファイルを分析することでした。 方法：原因不明の流産を持つ18人の女性と11人の女性のPVを調査し、正常な妊娠を受けました。各PVは、それぞれ拡張と避難、および絨毛膜の絨毛サンプリングを通じて得られました。PVのゲノム全体の発現プロファイルは、遺伝子セット濃縮分析（GSEA）によって分析され、説明のつかない流産のPVで調節不全のシグナル伝達経路を見つけました。 結果：監視されていない階層的クラスタリングは、正常な発達妊娠のPVと原因不明の流産の間の発現プロファイルの不均一性を示しました。監視された分析であるGSEAは、KEGG経路を伴う監視された分析で、グルタチオン代謝や酸化的リン酸化を含むミトコンドリア機能に関連するいくつかの遺伝子セットが、原因不明の流産からPVで調節不全になっていることが明らかになりました。RT-PCR、リアルタイムRT-PCR、および/または免疫組織化学は、正常な妊娠で濃縮されたこれらの遺伝子セットを構成する遺伝子の発現を強化し、Cu/Zn-スプオキシドジスムターゼは説明のない流産のPVでダウンレギュレートされました。 議論：ミトコンドリア酸化還元バランスと機能に関与するミトコンドリア経路の全身的ダウンレギュレーションによって引き起こされる反応性酸素種（ROS）の胎盤絨毛の構造的脆弱性は、原因不明の流産のPVでのROS産生の増加と酸化ストレスを悪化させます。 結論：PVにおけるROSの全身性脆弱性は、原因不明の流産の主な原因である可能性があります。

INTRODUCTION: Miscarriage is the most common placental-related complication of pregnancy. It has been extensively investigated to discover the underlying mechanism(s) by which miscarriage occurs, but in many cases the etiology still remains unclear. The aim of this study was to analyze genome-wide expression profiles of placental villi (PV) from unexplained miscarriage with a pathway-oriented method for identifying underlying mechanism(s) of unexplained miscarriage. METHODS: We investigated PV of 18 women with unexplained miscarriage and 11 women underwent normal pregnancy. Each PV was obtained through dilatation & evacuation and chorionic villous sampling, respectively. Genome-wide expression profiles of PV were analyzed by Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) to find dysregulated signaling pathways in PV of unexplained miscarriage. RESULTS: Unsupervised hierarchical clustering showed heterogeneity of expression profiles between PV of normal developing pregnancy and unexplained miscarriage. GSEA, a supervised analysis, with KEGG pathways revealed that several gene sets associated with mitochondrial function including glutathione metabolism and oxidative phosphorylation are dysregulated in PV from unexplained miscarriage. RT-PCR, real-time RT-PCR and/or immunohistochemistry reinforced that expression of genes constituting these gene sets enriched in normal pregnancy and Cu/Zn-superoxide dismutase was down-regulated in PV of unexplained miscarriage. DISCUSSION: Structural vulnerability of placental villi for reactive oxygen species (ROS), which is caused by systemic down-regulation of mitochondrial pathways involved in mitochondrial redox balance and functions, aggravates oxidative stress with increased ROS production in PV of unexplained miscarriage. CONCLUSION: Systemic vulnerability for ROS in PV could be a major cause of unexplained miscarriage.