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構成的アンドロスタン受容体（CAR）は、生体異物およびエネルギー代謝を含む複数の肝機能、および肝癌形成において重要な役割を果たします。車は種依存性のリガンド選択性を示し、異物の作用に種の違いをもたらします。したがって、関心のある化合物が人間の車を活性化するかどうかを知ることは、化学的安全評価に役立ちます。ただし、リガンドが存在しない場合の基礎転写活性が高いため、細胞ベースのアッセイでCARの明確なリガンド応答を観察することは非常に困難です。この研究では、C末端でエピトープタグと融合したHEPG2細胞を使用したレポーターアッセイは、対応するアゴニストではなく、間接的な活性化因子であるフェノバルビタールに対する高い反応と高い反応を示したことがわかりました。このシステムを使用して、176の工業化学物質が、人間とマウスの車を活性化する能力と、適度または強く活性化された人間および/またはマウス車を活性化する能力についてスクリーニングされました。これらの化合物によって誘導される自動車媒介転写は、それぞれヒトおよびマウスの車の逆アゴニストであるクロトリマゾールまたはアンドロスタノールによってブロックされ、新しく同定されたカーアクティベーターが車のアゴニックリガンドであることを示唆しています。まとめると、レポーターアッセイシステムは、化学物質の自動車活動を車に向けて評価するための有望なツールである可能性があります。
構成的アンドロスタン受容体（CAR）は、生体異物およびエネルギー代謝を含む複数の肝機能、および肝癌形成において重要な役割を果たします。車は種依存性のリガンド選択性を示し、異物の作用に種の違いをもたらします。したがって、関心のある化合物が人間の車を活性化するかどうかを知ることは、化学的安全評価に役立ちます。ただし、リガンドが存在しない場合の基礎転写活性が高いため、細胞ベースのアッセイでCARの明確なリガンド応答を観察することは非常に困難です。この研究では、C末端でエピトープタグと融合したHEPG2細胞を使用したレポーターアッセイは、対応するアゴニストではなく、間接的な活性化因子であるフェノバルビタールに対する高い反応と高い反応を示したことがわかりました。このシステムを使用して、176の工業化学物質が、人間とマウスの車を活性化する能力と、適度または強く活性化された人間および/またはマウス車を活性化する能力についてスクリーニングされました。これらの化合物によって誘導される自動車媒介転写は、それぞれヒトおよびマウスの車の逆アゴニストであるクロトリマゾールまたはアンドロスタノールによってブロックされ、新しく同定されたカーアクティベーターが車のアゴニックリガンドであることを示唆しています。まとめると、レポーターアッセイシステムは、化学物質の自動車活動を車に向けて評価するための有望なツールである可能性があります。
Constitutive androstane receptor (CAR) plays vital roles in multiple liver functions including xenobiotic and energy metabolisms, and also in hepatocarcinogenesis. CAR shows species-dependent ligand selectivity, leading to species differences in the actions of xenobiotics. Thus, to know whether a compound of interest activates human CAR or not is helpful for the chemical safety evaluation. However, it is very difficult to observe clear ligand response for CAR in cell-based assays, because of its high basal transcriptional activity in the absence of its ligands. In this study, we found that reporter assays using HepG2 cells human and mouse CAR fused with an epitope-tag at its C-terminus showed low basal activity and high response to the corresponding agonists but not to their indirect activator, phenobarbital. Using this system, 176 industrial chemicals were screened for their abilities to activate human and mouse CAR, and 6 compounds moderately or strongly activated human and/or mouse CAR. The CAR-mediated transcriptions induced by these compounds were blocked by clotrimazole or androstanol, the human and mouse CAR inverse agonists, respectively, suggesting that the newly identified CAR activators are agonistic ligands of CAR. Taken together, our reporter assay system may be a promising tool to assess chemicals' agonistic activities toward CAR.
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