脳におけるBDNF作用は、肝臓グルコース産生のインスリン非依存性阻害を介して糖尿病性高血糖を減衰させます

最近の証拠は、中央のレプチン投与が、肝臓のグルコース産生（HGP）を減らし、グルコース取り込みを増加させることにより、制御されていないインスリン欠損糖尿病のげっ歯類モデルの高血糖を完全に正常化することを示唆しています。現在の研究は、脳における脳由来の神経栄養因子（BDNF）作用が、制御されていないインスリン欠損糖尿病の血糖値を低下させ、この効果を媒介するメカニズムを調査するために実施されました。外側大脳腹または腹内側視床下部核（VMN）のいずれかにカニューレを埋め込んだ成体雄ラットは、ビヒクルまたはストレプトゾトシンを投与して、非ストロールインスリン欠損糖尿病を誘導しました。3日後、動物はBDNFまたはその車両のいずれかの脳室内またはVMN内注射を毎日受けました。BDNFの毎日の脳脳室内投与が、食物摂取の変化とは無関係に糖尿病性高血糖を減衰させることがわかりました。代わりに、基底クランプ中にトレーサー希釈技術を使用して、BDNFは組織のグルコース取り込みに影響を与えることなく、HGPを強力に抑制することにより血液グルコースレベルを低下させることがわかりました。さらに、VMNへのBDNFマイクロインジェクションは、制御されていないインスリン欠損糖尿病の空腹時血糖レベルも低下させましたが、この効果は脳室内投与と比較して控えめでした。中枢神経系BDNFは、インスリン非依存性メカニズムを介して糖尿病性高血糖を減衰させると結論付けています。BDNFのこの作用は、おそらくVMNに関係しており、グルカゴン分泌の阻害とHGPの速度の減少に関連しています。

Recent evidence suggests that central leptin administration fully normalizes hyperglycemia in a rodent model of uncontrolled insulin-deficient diabetes by reducing hepatic glucose production (HGP) and by increasing glucose uptake. The current studies were undertaken to determine whether brain-derived neurotrophic factor (BDNF) action in the brain lowers blood glucose in uncontrolled insulin-deficient diabetes and to investigate the mechanisms mediating this effect. Adult male rats implanted with cannulas to either the lateral cerebral ventricle or the ventromedial hypothalamic nucleus (VMN) received either vehicle or streptozotocin to induce uncontrolled insulin-deficient diabetes. Three days later, animals received daily intracerebroventricular or intra-VMN injections of either BDNF or its vehicle. We found that repeated daily intracerebroventricular administration of BDNF attenuated diabetic hyperglycemia independent of changes in food intake. Instead, using tracer dilution techniques during a basal clamp, we found that BDNF lowered blood glucose levels by potently suppressing HGP, without affecting tissue glucose uptake, an effect associated with normalization of both plasma glucagon levels and hepatic expression of gluconeogenic genes. Moreover, BDNF microinjection directly into the VMN also lowered fasting blood glucose levels in uncontrolled insulin-deficient diabetes, but this effect was modest compared with intracerebroventricular administration. We conclude that central nervous system BDNF attenuates diabetic hyperglycemia via an insulin-independent mechanism. This action of BDNF likely involves the VMN and is associated with inhibition of glucagon secretion and a decrease in the rate of HGP.