11β-HSD 1の誘導と、ヒト子宮内膜間質細胞の脱落化における異なるミネラルコルチコイド受容体およびグルココルチコイド受容体依存性遺伝子ネットワークの活性化

胎児界面の界面でのグルココルチコイドの作用はよく理解されていません。ここでは、プロゲステロンとcAMPシグナル伝達に応答したヒト子宮内膜間質細胞（HESC）の脱落化が、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1（11βHSD1）発現および酵素活性の強力な誘導に関連していることを示しています。また、脱落化により、グルココルチコイド受容体（GR）の発現の徐々に減少し、ミネラルコルチコイド受容体（MR）レベルの相互の増加が引き起こされました。GRまたはMRのいずれかの小さな干渉RNA（siRNA）を介したノックダウン後のHESCの分化の遺伝子発現プロファイリングは、それぞれ239および167の有意に調節された遺伝子を同定しました。興味深いことに、GR再抑制遺伝子は、亜鉛フィンガータンパク質、ヘテロクロマチン形成に関与する転写抑制因子を含むKrüppel関連ボックスドメインのために濃縮されました。一致して、GRのノックダウンは、脱脱線細胞でトリメチル化H3K9レベルを高めるのに十分でした。逆に、脂質液滴の生成とレチノイド代謝に関係するいくつかのMR依存性遺伝子を特定しました。たとえば、DHRS3のHESCを区別する誘導は、レチノイドとステロイドの酸化/還元を触媒する高度に保存された酵素をコードすることで、アルドステロンによって増強され、MR抗ガン剤RU26752による治療で廃止されました。さらに、脱落膜化は、細胞質脂肪滴の存在量と分布の動的な変化に関連していることを実証し、その形成はRU26752によってブロックされました。要約すると、プロゲステロンは、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型（11βHSD1）の誘導を通じて脱落細胞による局所コルチゾール生合成を駆動し、それぞれエピジェネティックプログラミングと脂質およびレチノイド代謝に関与する異なるGRおよびMR遺伝子ネットワークの転写調節をもたらします。

The actions of glucocorticoids at the feto-maternal interface are not well understood. Here, we show that decidualization of human endometrial stromal cells (HESCs) in response to progesterone and cAMP signaling is associated with a strong induction of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD1) expression and enzyme activity. Decidualization also triggered a gradual decrease in glucocorticoid receptor (GR) expression and reciprocal increase in mineralocorticoid receptor (MR) levels. Gene expression profiling of differentiating HESCs after small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown of either GR or MR identified 239 and 167 significantly regulated genes, respectively. Interestingly, GR-repressed genes were enriched for Krüppel-associated box domain containing zinc-finger proteins, transcriptional repressors involved in heterochromatin formation. In agreement, GR knockdown was sufficient to enhance trimethylated H3K9 levels in decidualizing cells. Conversely, we identified several MR-dependent genes implicated in lipid droplet biogenesis and retinoid metabolism. For example, the induction in differentiating HESCs of DHRS3, encoding a highly conserved enzyme that catalyzes the oxidation/reduction of retinoids and steroids, was enhanced by aldosterone, attenuated in response to MR knockdown, and abolished upon treatment with the MR antagonist RU26752. Furthermore, we demonstrate that decidualization is associated with dynamic changes in the abundance and distribution of cytoplasmic lipid droplets, the formation of which was blocked by RU26752. In summary, progesterone drives local cortisol biosynthesis by decidual cells through induction of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD1), leading to transcriptional regulation of distinct GR and MR gene networks involved in epigenetic programming and lipid and retinoid metabolism, respectively.