タンパク質ホスファターゼ1は、MDMXの脱リン酸化と安定化によりp53シグナル伝達を阻害します

p53タンパク質の活性化と安定化は、DNA損傷応答に大きな役割を果たします。p53のタンパク質レベルは、転写調節と、キナーゼ、ホスファターゼ、E3ユビキチンリガーゼ、デビキチナーゼ、アセチラーゼ、脱アセチルゼを含む多数の陽性および翻訳後修飾因子によって密接に制御されています。主要なP53レギュレーターの1つはMDMXです。MDM2とのリングドメインと構造的類似性にもかかわらず、MDMXは固有のリガーゼ活性を持っていませんが、p53の転写活性を阻害します。以前の研究では、MDMXはDNA損傷ストレスに応じてリン酸化および不安定であることが報告されました。特定された3つのリン酸化部位は、Ser342、Ser367、およびSer403です。本研究では、タンパク質ホスファターゼ1（PP1）をp53シグナル伝達経路の負の調節因子として特定します。PP1はMDMXと直接相互作用し、Ser367でMDMXを特異的に脱リン酸化します。MDMXの脱リン酸化はその安定性を高め、それによってp53活性を阻害します。我々の結果は、PP1がATM-CHK2-P53シグナル伝達経路の重要な成分であることを示唆しています。

The activation and stabilization of the p53 protein play a major role in the DNA damage response. Protein levels of p53 are tightly controlled by transcriptional regulation and a number of positive and negative posttranslational modifiers, including kinases, phosphatases, E3 ubiquitin ligases, deubiquitinases, acetylases and deacetylases. One of the primary p53 regulators is Mdmx. Despite its RING domain and structural similarity with Mdm2, Mdmx does not have an intrinsic ligase activity, but inhibits the transcriptional activity of p53. Previous studies reported that Mdmx is phosphorylated and destabilized in response to DNA damage stress. Three phosphorylation sites identified are Ser342, Ser367, and Ser403. In the present study, we identify protein phosphatase 1 (PP1) as a negative regulator in the p53 signaling pathway. PP1 directly interacts with Mdmx and specifically dephosphorylates Mdmx at Ser367. The dephosphorylation of Mdmx increases its stability and thereby inhibits p53 activity. Our results suggest that PP1 is a crucial component in the ATM-Chk2-p53 signaling pathway.