フモニシンマイコトキシンの新しい細胞毒性代謝物としてのN-アシル - フモニシンB1の同定

範囲：フモニシンは、フザリウム種によって産生されるマイコトキシンです。主な誘導体であるフモニシンB1（FB1）は、食物と飼料で発生し、その肝毒性および発がん性の効果により健康上の懸念があります。しかし、毒性のメカニズムであるFB1代謝産物の役割、セラミド合成の阻害は不明です。この研究の目的は、新しいフモニシン代謝産物を特定し、それらの細胞毒性の可能性を評価することでした。 方法と結果：MS、分子生物学、およびin vitro酵素アッセイを使用して、ヒトセラミドシンターゼ（CERS）遺伝子を過剰発現する哺乳類細胞のフモニシン代謝を調査しました。N-アシル-Fb1誘導体は、最大10 pmol/mgのタンパク質のレベルで培養細胞の新しい代謝物として検出されました。FB1および加水分解されたFB1のNアシル化は、CERを過剰発現する細胞を含むいくつかの細胞株で分析されました。N-アシルフモニシンのアシル鎖長は、それらをアシル化するCERSアイソフォームに依存します。N-アシルフモニシンは、親フモニシンB1よりも細胞毒性があります。 結論：さまざまなアシル鎖の長さを伴うN-アシルフモニシンの同定と、これらの化合物の観察された細胞毒性は、フモニシン関連毒性の新しい側面です。したがって、これらの新しい代謝物は、フモニシンの作用様式において重要な役割を果たす可能性があります。

SCOPE: Fumonisins are mycotoxins produced by Fusarium species. The predominant derivative, fumonisin B1 (FB1), occurs in food and feed and is of health concern due to its hepatotoxic and carcinogenic effects. However, the role of FB1 metabolites on the mechanism of the toxicity, the inhibition of the ceramide synthesis, is unknown. The aim of this study was to identify new fumonisin metabolites and to evaluate their cytotoxic potential. METHODS AND RESULTS: MS, molecular biology, and in vitro enzyme assays were used to investigate fumonisin metabolism in mammalian cells overexpressing human ceramide synthase (CerS) genes. N-acyl-FB1 derivatives were detected as new metabolites in cultured cells at levels of up to 10 pmol/mg of protein. The N-acylation of FB1 and hydrolyzed FB1 was analyzed in several cell lines, including cells overexpressing CerS. The acyl-chain length of the N-acyl fumonisins depends on the CerS isoform acylating them. The N-acyl fumonisins are more cytotoxic than the parent fumonisin B1. CONCLUSION: The identification of N-acyl fumonisins with various acyl chain lengths together with the observed cytotoxicity of these compounds is a new aspect of fumonisin-related toxicity. Therefore, these new metabolites might play an important role in the mode of action of fumonisins.