代替されたフェニル基は、マウスモデルにおける尿素ベースの可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤の薬物動態プロファイルと抗炎症効果を改善します

可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤（SEHI）は、複数の動物モデルにおける抗炎症、鎮痛、抗肥大、心臓および腎保護です。ただし、初期のアダマンティル含有尿素ベースの阻害剤は急速に代謝されます。したがって、アダマンティル基を使用した新しい強力な阻害剤は、置換フェニル基に置き換えられたものを合成して、より優れた薬物動態（PK）特性を推定的に提供しました。ここでは、これらの阻害剤の改善されたPKプロファイルと、マウスモデルで最も有望なものの抗炎症効果について説明します。阻害剤のPKプロファイルは、P.O。に続いて決定されました。マウスの投与および連続出血。1-トリフルオロメトキシフェニル-3-（1-プロピオニルピペリジン-4-イル）尿素（TPPU）の抗炎症効果は、リポヤギ（LPS）に染み換えられたムルリンモデルで調査された5つのSEHISの中で最も有望な阻害剤を調査しました。初期の広く使用されているアダマンティル含有Sehi、トランス4- [4-（3-アダマンタン-1-イル - ウレド） - シクロヘキシオキシ] - ベンゾ酸（T-AUCB）が比較に使用されました。以前のアダマン酸塩を含む尿素ベースの阻害剤と比較して、置換されたフェニル含有尿素ベースの阻害剤は、より高いCMAX、より大きなAUC、より長いT1/2などのより好ましいPK特性を提供します。さらに、TPPUの経口投与は、炎症性サイトカイン、エポキシド、および対応するDiolsの血漿レベルのLPSチャレンジによって引き起こされるシフトを劇的に逆転させました。これはT-AUCBよりも強力です。置換されたフェニル含有SEHIは、アダマン酸菌群を持つものよりも代謝的に安定しているため、in vivoでより強力な有効性が生じます。これは、臨床試験に向けたさらなる研究のためのSEHIの開発のための新しい戦略を示しています。

Soluble epoxide hydrolase inhibitors (sEHIs) are anti-inflammatory, analgesic, anti-hypertensive, cardio- and renal-protective in multiple animal models. However, the earlier adamantyl-containing urea-based inhibitors are rapidly metabolized. Therefore, new potent inhibitors with the adamantyl group replaced by a substituted phenyl group were synthesized to presumptively offer better pharmacokinetic (PK) properties. Here we describe the improved PK profile of these inhibitors and the anti-inflammatory effect of the most promising one in a murine model. The PK profiles of inhibitors were determined following p.o. administration and serial bleeding in mice. The anti-inflammatory effect of 1-trifluoromethoxyphenyl-3-(1-propionylpiperidin-4-yl)urea (TPPU), the most promising inhibitor among the five sEHIs tested, was investigated in a lipopolysaccharide (LPS)-challenged murine model. The earlier broadly-used adamantyl-containing sEHI, trans-4-[4-(3-adamantan-1-yl-ureido)-cyclohexyloxy]-benzoic acid (t-AUCB), was used for comparison. Compared with the earlier adamantyl-containing urea-based inhibitors, substituted phenyl-containing urea-based inhibitors afford more favorable PK properties, such as higher Cmaxs, larger AUCs and longer t1/2s, which, as expected, show more stable metabolic stability. Moreover, oral administration of TPPU dramatically reversed the shifts caused by LPS-challenge in plasma levels of inflammatory cytokines, epoxides and corresponding diols, which is more potent than t-AUCB. The substituted phenyl-containing sEHIs are more metabolically stable than those with adamantyl group, resulting in more potent efficacy in vivo. This indicates a new strategy for development of sEHIs for further study toward clinical trials.