新しい経口抗凝固剤：ビタミンK拮抗薬との比較薬理学

因子XA（FXA）またはトロンビンを直接阻害する新しい経口抗凝固剤（OAC）は、血栓塞栓性障害の長期予防のために開発されました。これらの新しいエージェントは、主要な薬理学的違いにより、古いビタミンK拮抗薬（VKA）よりも多くの利点を提供します。VKAは経済的で非常によく特徴付けられていますが、作用のゆっくりした開始、狭い治療窓、予測不可能な抗凝固効果など、これらの利点を上回ることができる重要な制限があります。VKA関連の食事の注意事項、監視および投与調整の調整により、治療範囲内で国際的な正規化比率（INR）を維持し、橋渡し療法は患者にとって不便であり、VKA療法の不適切な使用をもたらす可能性があります。これにより、出血リスクの増加または抗凝固療法の減少と血栓性イベントのリスクが増加する可能性があります。新しいOACは、作用の急速な発症、食物と薬物の相互作用の可能性が低い、日常的な監視の必要性を排除する予測可能な抗凝固効果があります。FXA阻害剤、例えばリバロキサバンとアピキサバンは、プロトロンビナーゼ結合、凝固関連または遊離FXAの強力な経口直接阻害剤です。どちらのエージェントも、迅速な作用、幅広い治療窓、食物や他の薬物との相互作用がほとんどまたはまったくない、患者間の変動を最小限に抑え、異なる患者集団で同様の薬物動態を示します。どちらも基質であるため、強力なシトクロムP450（CYP）3A4および透過性糖タンパク質（P-GP）阻害剤および誘導剤を伴うリバロキサバンとアピキサバンの共投与は、クリアランス率の変化による血漿濃度の大幅な変化をもたらす可能性があります。その結果、強力なCYP3A4およびP-GP誘導物質と同時に使用すると、それらの付随的な使用が禁忌であり、注意が必要です。ArgatrobanやBivalirudinなどの非経口経口直接トロンビン阻害剤（DTI）は長年市場に出ていますが、ダビガトランなどのDTIは新しい合成トロンビン拮抗薬です。Dabigatran etexilateは、口頭で投与され、その活動的な形態であるDabigatran（強力で競争力のある可逆的なDTI）に迅速に迅速に変換される低分子量の非アクティブなプロドラッグです。ダビガトランは、自由およびフィブリン結合トロンビンを阻害するという点で、間接的なトロンビン阻害剤、非分単位のヘパリンと低分子量ヘパリンよりも利点があります。ダビガトランの可逆的結合は、不可逆的で非共有トロンビン阻害剤で見られるよりも安全で予測可能な抗凝固剤治療を提供する可能性があります。ヒルディン。ダビガトランは、薬物薬物の相互作用の可能性が非常に低いことを示しています。ただし、他の抗凝固剤および抗血小板剤とのエテキシレートのダビガトランの同時投与は、出血リスクを増加させる可能性があります。新しい薬剤はVKAよりも薬理学的に優れていますが、特に固定投与、急速な作用の発症、薬物相互作用のリスクが低いという点では、それらの間にはいくつかの違いがあります。アピキサバン、そのため、必要なダビガトランの投与量は高くなります。ダビガトランのタンパク質結合の低下は、染色血症に関連する変動性を低下させます。代謝薬物薬物相互作用のリスクも、OACの間で異なるようです：VKAS> rivaroxaban> apixaban> dabigatran。新しいOACSの利便性は、フェーズIIIのランダム化試験に示されているように、有効性と安全性の改善につながりました。これまでのところ、新しい抗凝固剤は、VKAの交換に最大の約束と機会を提供します。

New oral anticoagulants (OACs) that directly inhibit Factor Xa (FXa) or thrombin have been developed for the long-term prevention of thromboembolic disorders. These novel agents provide numerous benefits over older vitamin K antagonists (VKAs) due to major pharmacological differences. VKAs are economical and very well characterized, but have important limitations that can outweigh these advantages, such as slow onset of action, narrow therapeutic window and unpredictable anticoagulant effect. VKA-associated dietary precautions, monitoring and dosing adjustments to maintain international normalized ratio (INR) within therapeutic range, and bridging therapy, are inconvenient for patients, expensive, and may result in inappropriate use of VKA therapy. This may lead to increased bleeding risk or reduced anticoagulation and increased risk of thrombotic events. The new OACs have rapid onset of action, low potential for food and drug interactions, and predictable anticoagulant effect that removes the need for routine monitoring. FXa inhibitors, e.g. rivaroxaban and apixaban, are potent, oral direct inhibitors of prothrombinase-bound, clot-associated or free FXa. Both agents have a rapid onset of action, a wide therapeutic window, little or no interaction with food and other drugs, minimal inter-patient variability, and display similar pharmacokinetics in different patient populations. Since both are substrates, co-administration of rivaroxaban and apixaban with strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 and permeability glycoprotein (P-gp) inhibitors and inducers can result in substantial changes in plasma concentrations due to altered clearance rates; consequently, their concomitant use is contraindicated and caution is required when used concomitantly with strong CYP3A4 and P-gp inducers. Although parenteral oral direct thrombin inhibitors (DTIs), such as argatroban and bivalirudin, have been on the market for years, DTIs such as dabigatran are novel synthetic thrombin antagonists. Dabigatran etexilate is a low-molecular-weight non-active pro-drug that is administered orally and converted rapidly to its active form, dabigatran--a potent, competitive and reversible DTI. Dabigatran has an advantage over the indirect thrombin inhibitors, unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin, in that it inhibits free and fibrin-bound thrombin. The reversible binding of dabigatran may provide safer and more predictable anticoagulant treatment than seen with irreversible, non-covalent thrombin inhibitors, e.g. hirudin. Dabigatran shows a very low potential for drug-drug interactions. However, co-administration of dabigatran etexilate with other anticoagulants and antiplatelet agents can increase the bleeding risk. Although the new agents are pharmacologically better than VKAs--particularly in terms of fixed dosing, rapid onset of action, no INR monitoring and lower risk of drug interactions--there are some differences between them: the bioavailability of dabigatran is lower than rivaroxaban and apixaban, and so the dabigatran dosage required is higher; lower protein binding of dabigatran reduces the variability related to albuminaemia. The risk of metabolic drug-drug interactions also appears to differ between OACs: VKAs > rivaroxaban > apixaban > dabigatran. The convenience of the new OACs has translated into improvements in efficacy and safety as shown in phase III randomized trials. The new anticoagulants so far offer the greatest promise and opportunity for the replacement of VKAs.