バロシン含有タンパク質（VCP）-NPL4-UFD1およびポリユビキチン化タンパク質を含むFAS関連因子1（FAF1）の複合体は、小胞体関連の分解（ERAD）を促進します

FAS関連因子1（FAF1）は、ユビキチン関連（UBA）、ユビキチン様（UBL）1、UBL2、およびユビキチン調節X（UBX）を含む複数のユビキチン関連ドメインを含むユビキチン受容体です。N末端UBAドメインがLys（48） - ユビキチン結合を認識してポリユビキチン化タンパク質を補充し、C末端UBXドメインがバロシン含有タンパク質（VCP）と相互作用することを以前に示しました。この研究は、FAF1がNPL4-UFD1 Heterodimerと複合したVCPとのみ相互作用していることを示しています。興味深いことに、C末端UBXドメインとのVCP関連は、UBAドメインとUBXドメイン間の直接的な相互作用なしに、N末端UBAドメインへのユビキチン結合を調節します。これらの相互作用は、構造的および生化学的分析によって明確に特徴付けられます。VCP-NPL4-UFD1複合体は、小胞体関連の分解に必要な機械として知られています。ここでは、FAF1がUBXドメインとUBAドメインを介してポリユビキチン化タンパク質を介してVCP-NPL4-UFD1複合体に結合して、小胞体関連の分解を促進することを実証します。

Fas-associated factor 1 (FAF1) is a ubiquitin receptor containing multiple ubiquitin-related domains including ubiquitin-associated (UBA), ubiquitin-like (UBL) 1, UBL2, and ubiquitin regulatory X (UBX). We previously showed that N-terminal UBA domain recognizes Lys(48)-ubiquitin linkage to recruit polyubiquitinated proteins and that a C-terminal UBX domain interacts with valosin-containing protein (VCP). This study shows that FAF1 interacts only with VCP complexed with Npl4-Ufd1 heterodimer, a requirement for the recruitment of polyubiquitinated proteins to UBA domain. Intriguingly, VCP association to C-terminal UBX domain regulates ubiquitin binding to N-terminal UBA domain without direct interaction between UBA and UBX domains. These interactions are well characterized by structural and biochemical analysis. VCP-Npl4-Ufd1 complex is known as the machinery required for endoplasmic reticulum-associated degradation. We demonstrate here that FAF1 binds to VCP-Npl4-Ufd1 complex via UBX domain and polyubiquitinated proteins via UBA domain to promote endoplasmic reticulum-associated degradation.