腎疾患および心臓病におけるRAC1-ミネラルコルチコイド受容体シグナル伝達の役割

Rho-family Small GTPase、RAS関連のC3ボツリヌス毒素基質1（Rac1）は、腎および心臓病に関与しています。足細胞のRAC1の活性化は、タンパク尿腎疾患のいくつかのモデルで示されており、運動性ポドサイトを含む概念が提案されています。また、心肥大、心筋症および不整脈におけるRAC1を介した酸化ストレス、およびタンパク尿および心臓障害におけるアルドステロンミネラルコルチコイド受容体系の重要な役割についての証拠も存在します。ただし、血漿アルドステロン濃度はこれらの条件で常に増加するとは限らず、ミネラルコルチコイド受容体の過活動のメカニズムを決定するのは困難です。ノックアウトマウスを使用して、RAC1を介した足細胞障害の新しいメカニズムを特定しました。RAC1は、ミネラルコルチコイド受容体の活性を増強し、それにより足細胞損傷を加速します。その後、RAC1-ミネラルコルチコイド受容体経路が、腎臓および心臓損傷のいくつかの動物モデルにおけるリガンドに依存しないミネラルコルチコイド受容体活性化に寄与することを実証しました。高カリウム血症は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の使用に関連する主要な懸念事項です。しかし、細胞型特異的RAC阻害剤や選択的ミネラルコルチコイド受容体モジュレーターなど、標的細胞におけるRAC1-ミネラルコルチコイド受容体経路の活性を調節する薬剤は、潜在的に高い有効性を備えた新規治療候補であり、副相性のリスクが低い新規治療候補である可能性があります。腎疾患および心臓病患者の影響。

The Rho-family small GTPase, Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1), has been implicated in renal and cardiac disease. Rac1 activation in podocytes has been shown in several models of proteinuric kidney disease and a concept involving motile podocytes has been proposed. Evidence also exists for a critical role of Rac1-mediated oxidative stress in cardiac hypertrophy, cardiomyopathy and arrhythmia, and of the aldosterone-mineralocorticoid-receptor system in proteinuria and cardiac disorders. However, plasma aldosterone concentrations are not always increased in these conditions and the mechanisms of mineralocorticoid-receptor overactivation are difficult to determine. Using knockout mice, we identified a novel mechanism of Rac1-mediated podocyte impairment; Rac1 potentiates the activity of the mineralocorticoid receptor, thereby accelerating podocyte injury. We subsequently demonstrated that the Rac1-mineralocorticoid-receptor pathway contributes to ligand-independent mineralocorticoid-receptor activation in several animal models of kidney and cardiac injury. Hyperkalaemia is a major concern associated with the use of mineralocorticoid-receptor antagonists; however, agents that modulate the activity of the Rac1-mineralocorticoid-receptor pathway in target cells, such as cell-type-specific Rac inhibitors and selective mineralocorticoid-receptor modulators, could potentially be novel therapeutic candidates with high efficacy and a low risk of adverse effects in patients with renal and cardiac diseases.