TLR9は、アネルギー性抗DNA B細胞の生存を制限することにより耐性を促進しますが、それらの活性化にも必要です

核酸反応性B細胞は骨髄で頻繁に発生しますが、受容体編集、機能的アネルギー、および/または欠失などのメカニズムによって耐えられます。エンドソームDSDNAのセンサーであるTLR9は、in vivoで全身性自己免疫を促進および調節しますが、自己免疫における明らかに矛盾する役割の正確な性質は不明のままでした。この研究では、自己免疫ムューンが発生しやすいMRL.FAS（LPR）マウスモデルの3H9抗DNA BCR導入遺伝子を使用して、全身性エリテマトーデスのマウスモデルを使用して、TLR9がB細胞耐性の確立と破壊に貢献する段階を特定します。TLR9は骨髄のB細胞の発達中のL鎖編集に不可欠ですが、TLR9は末梢の抗DNA B細胞寿命を制限しているため、寛容です。TLR9が存在しない場合、抗DNA B細胞の寿命ははるかに長く、卵胞に蓄積し、活性化も削除もありません。これらの細胞は、基底BCRシグナル伝達を上昇させたが、誘発性応答を妨げ、細胞表面のBCR発現をダウンレギュレートしたという点で、アネル細胞のいくつかの特性を保持しています。対照的に、TLR9-INTACTのアネルギー性B細胞はT/B境界の近くに蓄積しますが、TLR9欠損抗DNA B細胞は卵胞全体にやや分散しています。それにもかかわらず、高齢の自己免疫が発生した動物では、抗DNA B細胞の自発的な末梢活性化と、外clo骨外経路を介したab形成細胞への分化には、特にB細胞内のTLR9発現が必要です。したがって、TLR9は抗DNA B細胞の調節において逆説的な役割を持っています。自己反応性細胞の末梢レパートリーをパージするのに役立ちますが、それらの活性化にも必要です。

Nucleic acid-reactive B cells frequently arise in the bone marrow but are tolerized by mechanisms including receptor editing, functional anergy, and/or deletion. TLR9, a sensor of endosomal dsDNA, both promotes and regulates systemic autoimmunity in vivo, but the precise nature of its apparently contradictory roles in autoimmunity remained unclear. In this study, using the 3H9 anti-DNA BCR transgene in the autoimmune-prone MRL.Fas(lpr) mouse model of systemic lupus erythematosus, we identify the stages at which TLR9 contributes to establishing and breaking B cell tolerance. Although TLR9 is dispensable for L chain editing during B cell development in the bone marrow, TLR9 limits anti-DNA B cell life span in the periphery and is thus tolerogenic. In the absence of TLR9, anti-DNA B cells have much longer life spans and accumulate in the follicle, neither activated nor deleted. These cells retain some characteristics of anergic cells, in that they have elevated basal BCR signaling but impaired induced responses and downregulate their cell-surface BCR expression. In contrast, whereas TLR9-intact anergic B cells accumulate near the T/B border, TLR9-deficient anti-DNA B cells are somewhat more dispersed throughout the follicle. Nonetheless, in older autoimmune-prone animals, TLR9 expression specifically within the B cell compartment is required for spontaneous peripheral activation of anti-DNA B cells and their differentiation into Ab-forming cells via an extrafollicular pathway. Thus, TLR9 has paradoxical roles in regulating anti-DNA B cells: it helps purge the peripheral repertoire of autoreactive cells, yet is also required for their activation.