6-OHDAパーキンソンのモデルにおけるドーパミン輸送体の喪失は、ドーパミンの取り込みの並列減少により満たされていません

ドーパミン輸送体（DAT）は、線条体でシナプスドーパミン（DA）を調節し、DATの調節は運動活性に影響を与える可能性があります。したがって、パーキンソン病（PD）では、DAT損失はDAのクリアランスと運動活動に影響を与える可能性があります。L-DOPAの運動利点は、モノアミン輸送体を介した輸送とDAへの変換によって媒介される場合があります。ただし、DAの再廃止への影響は不明であり、シナプスDAを調節する可能性があります。片側6-OHDAラットPDモデルを使用して、反対側の無傷の線条体と比較して、線条体DATおよびチロシンヒドロキシラーゼ（TH）タンパク質損失に関連する[（3）H] DA取り込みダイナミクスを調べました。70％を超える線条体DAT損失にもかかわらず、DAの損失が99％に近づくとDAの摂取量はわずか25％減少し、増加しました。他のモノアミントランスポーターがDAを輸送できるように、病変線条体におけるNorepinephrine（NE）とセロトニン（5-HT）が差次的に調節されたDA摂取がかどうかを判断しました。非標識DA、NE、および5-HTを使用して、[（3）H] DAの取り込みと競争するために、無傷の線条体でDAの摂取を差次的に阻害する濃度で使用しました。6-ohda病変線条体では、Daは効果が低かったのに対し、NEは[（3）H] DAの取り込みを阻害する際により効果的でした。さらに、ノルエピネフリン輸送体（NET）タンパク質レベルは増加し、デシプラミンはNEの摂取の阻害により約2倍効果的でした。セロトニンは[（3）H] da摂取を阻害しましたが、病変と対側線条体の間に有意差はありませんでした。L-DOPAは、病変線条体で2倍多くの摂取を阻害し、ナイーブ線条体でのDAの取り込みよりも〜5倍以上抑制されました。その結果、DAの損失がPDレベルにある場合、DAの取り込みはNETによって媒介される場合があります。L-DOPAによるDA取り込みの阻害の増加とDAの摂取に対するNEの優先的阻害は、DAT損失が70％を超えると、NETを介したDA取り込みがL-DOPAによって変調される可能性があることを示しています。これらの結果は、PD進行中のDA取り込みの新しいメカニズムを示しており、L-DOPAがDAの取り込みにどのように影響するかについての新しい洞察を提供し、その治療的および副作用の可能性の可能なメカニズムを明らかにします。

The dopamine transporter (DAT) regulates synaptic dopamine (DA) in striatum and modulation of DAT can affect locomotor activity. Thus, in Parkinson's disease (PD), DAT loss could affect DA clearance and locomotor activity. The locomotor benefits of L-DOPA may be mediated by transport through monoamine transporters and conversion to DA. However, its impact upon DA reuptake is unknown and may modulate synaptic DA. Using the unilateral 6-OHDA rat PD model, we examined [(3)H]DA uptake dynamics in relation to striatal DAT and tyrosine hydroxylase (TH) protein loss compared with contralateral intact striatum. Despite >70% striatal DAT loss, DA uptake decreased only ∼25% and increased as DAT loss approached 99%. As other monoamine transporters can transport DA, we determined if norepinephrine (NE) and serotonin (5-HT) differentially modulated DA uptake in lesioned striatum. Unlabeled DA, NE, and 5-HT were used, at a concentration that differentially inhibited DA uptake in intact striatum, to compete against [(3)H]DA uptake. In 6-OHDA lesioned striatum, DA was less effective, whereas NE was more effective, at inhibiting [(3)H]DA uptake. Furthermore, norepinephrine transporter (NET) protein levels increased and desipramine was ∼two-fold more effective at inhibiting NE uptake. Serotonin inhibited [(3)H]DA uptake, but without significant difference between lesioned and contralateral striatum. L-DOPA inhibited [(3)H]DA uptake two-fold more in lesioned striatum and inhibited NE uptake ∼five-fold more than DA uptake in naïve striatum. Consequently, DA uptake may be mediated by NET when DAT loss is at PD levels. Increased inhibition of DA uptake by L-DOPA and its preferential inhibition of NE over DA uptake, indicates that NET-mediated DA uptake may be modulated by L-DOPA when DAT loss exceeds 70%. These results indicate a novel mechanism for DA uptake during PD progression and provide new insight into how L-DOPA affects DA uptake, revealing possible mechanisms of its therapeutic and side effect potential.